La velocità con cui l’mRNA si degrada è legata al rischio di malattie autoimmuni

Uno studio dell’UCLA ha dimostrato che i geni che influenzano la stabilità dell’mRNA sono anche correlati a disturbi come il lupus, il diabete e la sclerosi multipla.

 

 

Una pizzeria con 30 addetti alle consegne dovrebbe essere in grado di consegnare molte pizze, se le loro auto non si rompono lungo la strada.

Allo stesso modo, i geni che producono molte molecole di RNA messaggero (mRNA) possono costruire molte proteine, se queste molecole non si disgregano prima che il lavoro venga svolto.

All’interno di quasi ogni cellula umana c’è il DNA, un manuale di istruzioni completo per la costruzione e il mantenimento del corpo.

I geni in quel manuale contengono le istruzioni per la produzione di proteine.

Ma queste istruzioni devono viaggiare dal nucleo della cellula, dove vive il DNA, alla regione esterna della cellula – il citoplasma – dove vengono effettivamente prodotte le proteine.

È qui che entra in gioco l’mRNA. Come un messaggero, copia le istruzioni dal DNA nel nucleo e le invia al macchinario per la produzione delle proteine.

Più mRNA in genere significa più proteine, a meno che l’mRNA non sia instabile e si rompa troppo rapidamente.

“Ogni mRNA deve morire alla fine”, afferma Xinshu Xiao, professore di biologia e fisiologia integrativa all’UCLA e autore senior di un nuovo articolo pubblicato su Nature Genetics. 

“Viene prodotto, fa il suo lavoro e poi viene distrutto. Ma la maggior parte della ricerca si è concentrata su come viene prodotto l’mRNA. Molta meno attenzione è stata prestata alla velocità con cui si degrada, e questo è altrettanto importante”.

Sia la produzione che la stabilità dell’mRNA possono essere influenzate da mutazioni nel DNA, comunemente indicate come varianti genetiche.

Queste varianti possono influenzare la quantità di proteine prodotte da una cellula e, a loro volta, influenzare il rischio di malattia di una persona.

Ma capire se una variante influisce sulla quantità di mRNA prodotta o per quanto tempo sopravvive è stata una grande sfida.

Guidato dalla dottoranda Elaine Huang dell’UCLA, il team di Xiao ha sviluppato uno strumento computazionale chiamato RNAtracker, che è disponibile gratuitamente. 

Il software consente ai ricercatori di individuare se un gene viene regolato attraverso cambiamenti nella produzione di mRNA o nella stabilità dell’mRNA.

In termini di pizza: il problema è che non vengono fatte abbastanza pizze o che i vagoni delle consegne si guastano? RNAtracker aiuta gli scienziati a tracciare la rottura.

I ricercatori hanno applicato RNAtracker a un set di dati disponibile al pubblico di 16 linee cellulari umane, in cui gli mRNA di nuova produzione erano stati etichettati chimicamente e tracciati nel tempo.

Ciò ha permesso loro di identificare geni la cui stabilità varia a causa di mutazioni specifiche.

Molti di questi geni erano coinvolti nella funzione del sistema immunitario, in particolare il sistema immunitario innato, la prima linea di difesa del corpo contro le infezioni.

Il team ha anche scoperto che molte delle varianti genetiche legate all’mRNA instabile erano già state associate a malattie autoimmuni in studi genetici su larga scala.

“Un’intuizione di questo progetto è che alcune varianti associate alla malattia potrebbero agire attraverso effetti sulla stabilità dell’mRNA”, ha detto Xiao.

Utilizzando ulteriori modelli, i ricercatori hanno collegato i livelli di espressione di questi geni regolati dalla stabilità a malattie tra cui rinite allergica, lupus, diabete mellito e sclerosi multipla.

I risultati suggeriscono che la stabilità dell’mRNA, a lungo trascurata, può essere un meccanismo chiave alla base di molte malattie immuno-correlate.

“La ricerca di base come la nostra cambia il paradigma di ciò su cui le persone si concentrano”, ha detto Huang.

“Per gli sviluppatori di farmaci o i ricercatori che lavorano sui trattamenti, non è possibile prendere di mira ciò che non si sa essere importante. Stiamo cercando di attirare l’attenzione sulle varianti genetiche che influenzano la stabilità dell’mRNA, che non ha ottenuto i riflettori che merita”.

La ricerca, che ha ricevuto finanziamenti dal National Institutes of Health, ha utilizzato i dati disponibili al pubblico generati da ENCODE, un consorzio supportato dal NIH.

“Il NIH svolge un ruolo fondamentale nel sostenere sforzi su larga scala come ENCODE”, ha affermato Xiao. “Consentono ai ricercatori di tutto il mondo di accedere a enormi set di dati e fare scoperte come le nostre”.