Nuovo trattamento CAR T apre porte ai pazienti bisognosi di trapianto di rene

Una sperimentazione iniziale dimostra che le cellule CAR T possono desensibilizzare in sicurezza anche i candidati trapianti più difficili.

 

 

Uno studio clinico pionieristico ha permesso con successo a due pazienti con malattia renale in fase terminale di ricevere trapianti renali precedentemente improbabili.

Questi individui erano considerati tra i più difficili del paese da abbinare a un rene donatore compatibile a causa degli anticorpi dannosi che avevano sviluppato (“sensibilizzati”). I ricercatori dell’Università della Pennsylvania (Penn) hanno utilizzato la terapia con cellule T del recettore dell’antigene chimerico (CAR), originariamente sviluppata a Penn per il trattamento del cancro del sangue, per ridurre significativamente il livello di anticorpi immunitari dannosi in questi due pazienti altamente sensibili, rendendo possibile il trapianto renale dopo anni di attesa.

I risultati dello studio sono apparsi oggi sul New England Journal of Medicine.

“Questa è la prima dimostrazione che le cellule T CAR possono essere utilizzate non solo per trattare il cancro, ma anche per aiutare pazienti che in precedenza non avevano avuto l’opportunità di ricevere un rene compatibile con donatore”, ha dichiarato Ali Naji, Professore Jonathan E. Rhoads di Chirurgia e investigatore principale dello studio.

“Per i pazienti che hanno passato anni in lista d’attesa per il trapianto di rene, questo approccio potrebbe essere trasformativo.”

Attualmente più di 91.000 americani stanno aspettando un trapianto di rene. Tra questi, circa 5.000 sono “altamente sensibilizzati”, il che significa che il loro sistema immunitario ospita livelli estremamente elevati di anticorpi che attaccherebbero la maggior parte dei reni donati.

Questi anticorpi vengono misurati utilizzando un punteggio chiamato Calculated Panel Reactive Antibody, o cPRA. I pazienti con un cPRA del 99,9% o superiore sono compatibili con meno di 1 rene donatore su 1.000 e spesso devono aspettare anni per un organo adatto.

In molti casi, i pazienti con punteggi cPRA estremamente alti non trovano mai una corrispondenza. I metodi tradizionali, come lo scambio plasmatico o farmaci che cercano di bloccare anticorpi dannosi, spesso falliscono nei pazienti più sensibili.

Questo trial clinico di Fase I (NCT06056102)—una collaborazione tra ricercatori di Penn Medicine, NYU Langone e Mass General—è il primo a testare se la terapia duale CAR T-lecce, un trattamento sviluppato presso Penn Medicine dal Dr. Carl June e approvato dalla FDA nel 2017 per il trattamento dei tumori del sangue che riprogramma le cellule immunitarie del paziente, può rimuovere in sicurezza le specifiche cellule immunitarie responsabili della produzione degli anticorpi anti-donatori.

L’approccio sperimentale combina due terapie ingegnerizzate per cellule T; Le cellule CAR T mirate al CD19, che eliminano le cellule B di memoria, e le cellule CAR T mirate al BCMA, che impoveriscono le cellule plasmatiche produttrici di anticorpi.

Rimuovendo entrambi i tipi cellulari, i ricercatori miravano a ridurre notevolmente gli anticorpi circolanti e a “resettare” efficacemente il sistema immunitario, permettendo ai pazienti altamente sensibili di ricevere reni donati che prima erano incompatibili.

Due pazienti di Penn Medicine con livelli di cPRA vicini al 100%, ciascuno dopo anni in lista d’attesa per trapianti senza una sola compatibilità vitale, hanno subito questa desensibilizzazione basata sulla CAR T.

Entrambi hanno registrato riduzioni drastiche degli anticorpi immunitari dannosi che tipicamente attaccano i reni dei donatori, e i loro punteggi di cPRA sono diminuiti abbastanza da rendere possibili nuove compatibilità con donatori.

Di conseguenza, entrambi i pazienti hanno ricevuto con successo un trapianto di rene. Ad oggi, nessuno dei due ha mostrato segni di rimbalzo anticorpale specifico per donatore o rigetto d’organo.

“In questo primo studio, il trattamento con cellule CAR T è stato ben tollerato, senza gravi effetti collaterali, e il sistema immunitario ha iniziato a riprendersi come previsto”, ha dichiarato il coautore dello studio Robert Montgomery, il professore di chirurgia H. Leon Pachter, presidente del Dipartimento di Chirurgia presso la NYU Grossman School of Medicine, direttore del NYU Langone Transplant Institute.

“Questo successo iniziale riflette ciò che è possibile quando i team di istituzioni spingono i limiti di ciò che la terapia cellulare può fare per la medicina dei trapianti. Questo trattamento apre nuove opzioni per i pazienti e potrebbe salvare migliaia di vite ogni anno.”

In particolare, nessuno dei due pazienti ha sviluppato una grave sindrome di rilascio di citochine o neurotossicità, due complicazioni talvolta osservate nei pazienti oncologici trattati con terapie con cellule CAR T.

L’esaurimento delle cellule immunitarie fu temporaneo, poiché popolazioni sane di cellule B si riprendevano gradualmente nel tempo.

Le fasi future dello studio studieranno dosi più elevate di cellule CAR T e coinvolgeranno un gruppo più ampio di pazienti per valutare ulteriormente sicurezza, durata ed efficacia complessiva.

Per più di quattro decenni, Andrew Boyd, residente a Philadelphia, vive con una malattia renale. All’età di 14 anni, un improvviso gonfiore in tutto il corpo portò a una diagnosi di glomerulosclerosi focale, cioè la cicatrizzazione della parte del rene che filtra il sangue.

Poco dopo è arrivata un’insufficienza renale. A 14 anni ha ricevuto il suo primo trapianto nel 1993 presso il Children’s Hospital di Philadelphia. Il suo secondo trapianto di rene è avvenuto nel 2009, presso l’Ospedale dell’Università della Pennsylvania.

Ma nel 2018, quando il suo secondo trapianto iniziò a fallire e i livelli di anticorpi salivano quasi al 100%, divenne chiaro che ricevere un terzo rene sarebbe stato quasi impossibile.

“Ho cercato di restare speranzoso,” disse Boyd, “ma ci sono stati giorni in cui mi sono chiesto se un terzo trapianto sarebbe mai arrivato.”

Questo cambiò quando Boyd si offrì volontario per partecipare allo studio pionieristico di Penn Medicine che utilizzava la terapia con cellule CAR T per abbassare i livelli di anticorpi in pazienti con reni altamente sensibili.

A partire dall’inizio del 2025, ha effettuato mesi di analisi di laboratorio, raccolta cellulare e trattamenti, il tutto continuando la dialisi essenziale per restare in vita.

Nel giro di poche settimane dal ripristino delle sue cellule immunitarie ingegnerizzate, i suoi livelli di anticorpi iniziarono a diminuire.

Ad agosto, Boyd, a 47 anni, ricevette la notizia che un tempo credeva impossibile: era stato trovato un rene compatibile e ricevette il suo terzo trapianto presso la Penn Medicine.

Ora, a più di nove mesi dal trapianto, Boyd riflette sul duro lavoro dei ricercatori, medici, chirurghi e team di assistenza di Penn

“Avere questo tipo di innovazione che avviene proprio nel mio giardino a Penn—è difficile mettere in parole questa gratitudine,” ha detto. “Sono qui oggi perché una squadra ha creduto in me, ha lottato per me e ha spinto la scienza avanti. Mi hanno dato una seconda possibilità nella vita…. di nuovo.”

“Il successo di questo studio sottolinea l’eccezionale livello scientifico di Penn e il potere della collaborazione interdisciplinare, esemplificato dai contributi di Mary Kaminski, PA-C e Kyle Jackson MD, PhD, di Penn Transplant Surgery, Vijay Bhoj, MD, Malek Kamoun MD, PhD, e Nicholas Brown PhD di Penn Pathology, Sabiha Hussain, MD di Penn Nephrology, e Alfred Garfall, MD della Penn Hematology and Oncology. Siamo grati per la leadership e i consigli dei nostri colleghi del National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) nell’implementazione di questa nuova terapia multicentrica per facilitare un trapianto renale di successo,” ha detto Naji.