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I primi risultati dello studio su sei pazienti con glioblastoma ricorrente possono essere un passo promettente verso lo sviluppo di terapie cellulari per i tumori solidi.
Prendere di mira due proteine associate al tumore cerebrale, piuttosto che una, con la terapia con cellule CAR T mostra risultati promettenti come strategia per ridurre la crescita del tumore solido nei pazienti con glioblastoma ricorrente (GBM), una forma aggressiva di cancro al cervello, secondo i primi risultati dei primi sei pazienti trattati in uno studio clinico di Fase I in corso condotto da ricercatori della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania e dell’Abramson Cancer Center della Penn Medicine.
I risultati, pubblicati oggi su Nature Medicine, suggeriscono che questo approccio “dual-target” è un passo incoraggiante verso lo sviluppo di terapie efficaci e durature per i tumori solidi come il GBM.
“Questa è la prima volta che la terapia con cellule CAR-T con due bersagli, piuttosto che uno solo, è stata somministrata a pazienti con glioblastoma”, ha detto Stephen Bagley, assistente professore di ematologia-oncologia e neurochirurgia e ricercatore principale nello studio clinico.
“I nostri risultati suggeriscono che questo è un passo nella giusta direzione e questo metodo, una volta somministrato attraverso il liquido spinale di un paziente, potrebbe essere la chiave per lo sviluppo di terapie che superino in astuzia i complicati sistemi di difesa del GBM”.
Il GBM è il tipo più comune e più aggressivo di tumore cerebrale canceroso negli adulti. Gli individui con GBM di solito si aspettano di vivere 12-18 mesi dopo la diagnosi.
Nonostante decenni di ricerca, non esiste una cura nota per il GBM e i trattamenti approvati, come la chirurgia, la radioterapia e la chemioterapia, hanno un effetto limitato nel prolungare l’aspettativa di vita di un individuo.
Tuttavia, anche dopo un trattamento aggressivo, il GBM ritorna nella maggior parte dei pazienti, il che è noto come GBM ricorrente. Il tasso mediano di sopravvivenza per GBM ricorrente è inferiore a un anno.
La terapia con cellule CAR-T utilizza il sistema immunitario del paziente per combattere il cancro; Le cellule T di un paziente, i globuli bianchi che trovano e combattono le malattie e le infezioni nel corpo, vengono rimosse, riprogrammate per riconoscere le proteine, o antigeni, caratteristici di un tipo specifico di cancro, e quindi restituite al corpo, dove cercano e distruggono queste cellule tumorali.
La terapia con cellule CAR-T è approvata dalla FDA per combattere una serie di tumori del sangue, come la leucemia, ma i ricercatori hanno lottato per ingegnerizzare le cellule per cercare e uccidere con successo i tumori solidi, che costituiscono la stragrande maggioranza dei tipi di cancro, incluso il GBM.
“La sfida con il GBM e altri tumori solidi è l’eterogeneità del tumore, il che significa che non tutte le cellule all’interno di un tumore GBM sono uguali o hanno lo stesso antigene che una cellula CAR T è progettata per attaccare, e il GBM di ogni persona è unico per loro, quindi un trattamento che funziona per un paziente potrebbe non essere altrettanto efficace per un altro”.
“Inoltre, i tumori GBM possono eludere il sistema immunitario di un paziente e bloccare le cellule immunitarie, sia le cellule CAR T ingegnerizzate che le cellule immunitarie del paziente, che altrimenti potrebbero combattere il tumore. La nostra sfida è ottenere il nostro trattamento intorno alle difese del tumore in modo da poterlo uccidere”.
In questo studio, i ricercatori hanno utilizzato una tecnologia sviluppata nel laboratorio di Donald M. O’Rourke, John Templeton, Jr., Professor in Neurochirurgia e direttore del Glioblastoma Translational Center of Excellence presso l’Abramson Cancer Center, e consulente scientifico dello studio.
Questa tecnica fornisce cellule CAR T che prendono di mira due proteine comunemente presenti nei tumori cerebrali: il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), che si stima sia presente nel 60% di tutti i GBM, e il recettore dell’interleuchina-13 alfa 2 (IL13Rα2), che è espresso in oltre il 75% dei GBM.
Mentre la terapia con cellule CAR-T per i tumori del sangue viene in genere somministrata attraverso una flebo, i ricercatori hanno somministrato queste cellule CAR T a doppio bersaglio per via intratecale, attraverso un’iniezione nel liquido cerebrospinale, in modo che le cellule ingegnerizzate potessero raggiungere i tumori più direttamente nel cervello.
Le scansioni MRI da 24 a 48 ore dopo che le cellule CAR T a doppio bersaglio mirate miravano a EGFR e IL13Rα2 che sono state somministrate hanno rivelato dimensioni tumorali ridotte in tutti e sei i pazienti e queste riduzioni sono state sostenute fino a diversi mesi dopo in un sottogruppo di pazienti.
“Siamo entusiasti di questi risultati e siamo ansiosi di continuare il nostro studio, che ci darà una migliore comprensione di come questa terapia con cellule CAR-T a doppio bersaglio colpisca una gamma più ampia di individui con GBM ricorrente”, ha detto O ‘ rourke.
“Questo tumore è unico in ogni individuo, quindi una gamma più ampia di pazienti ci aiuterà a determinare la dose ottimale, a comprendere meglio gli effetti come la neurotossicità e a stabilire con maggiore fermezza l’efficacia”.
Una delle principali preoccupazioni con la terapia con cellule CAR-T, specialmente quando viene somministrata al cervello, è la neurotossicità, che si verifica quando una sostanza tossica altera l’attività del sistema nervoso e può interrompere o uccidere le cellule cerebrali.
I ricercatori riferiscono che in tutti e sei i pazienti trattati con terapia con cellule CAR-T in questo studio, la neurotossicità è stata sostanziale ma gestibile.
