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I ricercatori della UNC School of Medicine e della UNC Eshelman School of Pharmacy hanno compiuto una scoperta che potrebbe modernizzare il trattamento del glioblastoma, una forma di cancro al cervello in rapida crescita e letale.
I ricercatori della UNC School of Medicine e della UNC Eshelman School of Pharmacy hanno compiuto una scoperta che potrebbe modernizzare il trattamento del glioblastoma, una forma di cancro al cervello in rapida crescita e letale.
In un nuovo studio pubblicato su Proceedings of the National Academy of Sciences, hanno scoperto che combinare un comune farmaco chemioterapico con una sostanza chimica chiamata EdU garantiva una sopravvivenza e una remissione cancro senza precedenti in vari modelli preclinici di glioblastoma.
“Abbiamo condotto diversi studi preclinici: alcuni con solo EdU, altri solo con TMZ, e altri ancora con entrambi insieme”, ha detto il premio Nobel Aziz Sancar, biochimico e membro del UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center.
” Il concetto è semplice. Quando abbiamo combinato TMZ con EdU, abbiamo scoperto che i due farmaci agendo insieme possono distruggere questi tumori e prevenire la morte.”
Perché EdU e TMZ insieme?
Il glioblastoma è una forma di cancro al cervello a rapida crescita e letale.
Oggi, solo ~7% dei pazienti sopravvive a più di cinque anni dalla diagnosi. E, nonostante molte ricerche su questo cancro aggressivo, i trattamenti per il glioblastoma sono rimasti gli stessi negli ultimi 20 anni.
Il temozolomide (TMZ), una chemioterapia orale utilizzata insieme alla radioterapia, è l’unico trattamento approvato dalla FDA per il glioblastoma. Ma la terapia standard non funziona per tutti, ed è comune che i tumori tornino con forza dopo l’interruzione del trattamento.
Il glioblastoma è difficile da trattare per vari motivi:
- Cresce rapidamente nel cervello
- È difficile rimuovere completamente il tumore a causa del rischio di danneggiare strutture cerebrali vitali
- Esistono molte mutazioni genetiche che causano il glioblastoma, rendendo quasi impossibile un trattamento “uguale per tutti”.
Gli scienziati di base e traslazionali dell’UNC hanno trascorso anni alla ricerca di approcci terapeutici migliori.
Questo ottobre, il laboratorio di Sancar e altri collaboratori hanno scoperto che una sostanza chimica comunemente usata chiamata EdU, o 5-Etinil-2′-desossiuridina, ha un grande potenziale per trattare il glioblastoma.
Il loro articolo ha mostrato — in tumori effettivi rimossi da pazienti con glioblastoma — che l’EdU può entrare con successo nel cervello e uccidere le cellule all’interno del tumore, lasciando però intatto il tessuto cerebrale sano.
Questo successo ha portato il laboratorio di Sancar a iniziare un nuovo studio per testare gli effetti dell’EdU con TMZ come potenziale terapia combinata.
Risultati dello studio
Sancar ha testato diverse quantità di terapia combinata in tre linee cellulari di glioblastoma: U87, GBM8 e LN229.
Queste linee cellulari appartenevano un tempo a pazienti con glioblastoma e ora vengono coltivate in laboratorio per studiare il cancro in provette e modelli viventi, come i topi.
I ricercatori hanno prima iniettato una sostanza chimica bioluminescente in ciascuna linea cellulare, che brilla intensamente in presenza di cancro, per osservare chiaramente la crescita e il ritiro del cancro.
Sancar e colleghi hanno effettuato le seguenti osservazioni in modelli murini con tumori U87:
- Controlli (nessun trattamento): Morte entro 30 giorni
- Solo EdU: Ha vissuto per poco meno di 45 giorni
- Solo TMZ: Sono sopravvissuto per circa 53 giorni
Quando i trattamenti sono stati combinati (200 mg/kg di EdU e 5 mg/kg di TMZ), i ricercatori hanno osservato una riduzione completa del cancro entro il giorno 23.
Ogni singolo modello murino è sopravvissuto fino alla fine dello studio, oltre 250 giorni. In sostanza, erano guariti.
I ricercatori hanno testato questo stesso approccio su modelli con linee cellulari GBM8.
Tutti i topi trattati con terapie combinate—o 1 mg/kg di TMZ più 200 mg/kg di EdU, oppure 5 mg/kg di TMZ più 200 mg/kg di EdU—sono rimasti vivi e privi di tumore dopo 170 giorni.
Oltre all’efficacia, i ricercatori dovevano anche capire se il trattamento causasse effetti collaterali dannosi al corpo, come intestino tenue, reni, milza, fegato, polmoni e sangue.
La terapia ha portato solo a lievi e reversibili cambiamenti all’intestino tenue, alla milza e al sangue, simili alle reazioni tipiche osservate dalla chemioterapia.
I risultati degli studi sulla tossicità hanno ulteriormente supportato il forte potenziale terapeutico di questa combinazione di farmaci.
Evidenze di sinergia
I risultati degli studi su U87 e GBM8 hanno inoltre mostrato che c’è stato un “effetto sinergico” nella combinazione di TMZ ed EdU. Il sinergismo si verifica quando due trattamenti funzionano meglio insieme rispetto a quanto non farebbero da soli, o, in altre parole, quando i farmaci hanno un effetto terapeutico più forte se combinati.
“Quando una combinazione funziona in sinergia, è come se uno più uno fosse tre, invece di qualcosa di sommativo che è semplicemente uno più uno uguale a due”, ha detto Sancar. “Negli altri tre tumori, c’era un effetto additivo nel fatto che continuavano ad agire e uccidere le cellule, ma non era sinergico.”
Sorpresi dalla scoperta, i ricercatori volevano vedere se ottenessero risultati simili nel trattamento di campioni di tumori di glioblastoma viventi subito dopo la rimozione del tumore da parte di pazienti presso gli ospedali UNC.
Il modello tumorale unico, utilizzato presso la Screening Live Cancer Explants (SLiCE) Core Facility presso l’UNC, guidato dal ricercatore oncologico Andrew Satterlee, è composto da cellule tumorali di pazienti e tessuto cerebrale vivente sano, rendendolo il modello più vicino e realistico di un tumore canceroso vivente.
Hanno osservato una forte sinergia in uno dei quattro glioblastomie pazienti trattati sul modello SLiCE e un effetto additivo negli altri tre glioblastomi.
“Questi esperimenti dimostrano il potere del nostro modello SLiCE nello sviluppare e convalidare nuove terapie e combinazioni terapeutiche”, ha aggiunto Satterlee, professore associato di farmacoingegneria e farmacologia molecolare presso la UNC Eshelman School of Pharmacy.
“Immaginiamo anche un futuro in cui SLiCE potrà identificare i rispondenti più robusti a determinate terapie per facilitare le decisioni terapeutiche in clinica.
Satterlee aggiunge che utilizzare la SLiCE per identificare i pazienti più sensibili alla terapia combinata EdU–TMZ prima dell’inizio del trattamento può offrire ai pazienti maggiori possibilità di trovare la terapia migliore per eliminare il tumore.
Il futuro dei trattamenti personalizzati per il Glioblastoma
I ricercatori dell’UNC puntano agli studi clinici sull’uomo e all’approvazione della FDA per la terapia combinata.
Nel frattempo, Sancar e il suo laboratorio si stanno concentrando su ulteriori studi sul glioblastoma con mutazione EGFR, il tipo di glioblastoma più comune osservato oggi nei pazienti.
Poiché non tutti i campioni di pazienti hanno risposto allo stesso modo, lo studio sottolinea ulteriormente l’importanza delle terapie personalizzate e dell’uso di tessuti derivati dal paziente per affrontare malattie complesse come il glioblastoma.
Il laboratorio Sancar sta attualmente studiando trattamenti personalizzati per ogni tumore del paziente.
“Abbiamo riscontrato sensibilità specifiche per paziente a diverse terapie combinate”, ha detto Hümeyra Kaanoğlu, co-prima autrice dello studio e dottoranda nel laboratorio Sancar.
“Terapie combinate personalizzate nel trattamento del glioblastoma potrebbero offrire terapie alternative molto necessarie per questa terribile condizione.”
