Effetti collaterali dei farmaci GLP-1: cosa dovrebbero sapere i medici

I popolari farmaci per perdere peso sono spesso prescritti con leggerezza anche a persone non obese, che potrebbero mantenersi in forma solo con dieta ed esercizio fisico; ecco cosa dicono gli ultimi studi sugli effetti collaterali che gli agonisti del GLP-1 possono causare.

 

 

Solo pochi anni dopo che alcuni video di TikTok ne hanno propagandato l’effetto, un adulto su otto negli Stati Uniti ha provato semaglutide o un altro farmaco della sua classe.

I farmaci agonisti del recettore del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) hanno rivoluzionato la medicina dell’obesità.

Ma non sono privi di problemi. Nei primi giorni della mania dei social media, i notiziari spesso presentavano pazienti i cui effetti collaterali gastrointestinali li mandavano al pronto soccorso (ER).

“È successo spesso allora. I pazienti non volevano lamentarsi perché stavano perdendo peso e finivano al pronto soccorso con stitichezza estrema o un’ostruzione dell’intestino tenue”, ha detto Caroline Apovian, co-direttore del Center for Weight Management and Wellness presso il Brigham and Women’s Hospital e professore di medicina presso la Harvard Medical School di Boston.

“Ma questo non sta accadendo davvero”, ha aggiunto.

Una recente revisione clinica degli studi ha rilevato che molti pazienti sperimentano ancora effetti collaterali, ma solo a un livello da lieve a moderato, mentre il dosaggio aumenta e la sgradevolezza si assottiglia con il tempo.

Circa il 7% dei pazienti interrompe i farmaci a causa di questi sintomi.

Ecco cosa mostrano le ultime ricerche sugli effetti collaterali del GLP-1.

Effetti collaterali più comuni: problemi gastrointestinali

A seconda del sintomo e del farmaco specifico, da un terzo alla metà dei pazienti sperimenterà un qualche tipo di problema di stomaco.

In quella revisione clinica, che ha esaminato gli studi di tre farmaci GLP-1 – semaglutide, liraglutide e tirzepatide  – gli utilizzatori di semaglutide sono andati relativamente peggio.

La nausea è stata segnalata più frequentemente: il 44,2% degli utilizzatori di semaglutide l’ha affrontata, rispetto al 40,2% per liraglutide e al 31% per tirzepatide.

Anche diarrea, stitichezza e vomito hanno colpito da un quarto a un terzo dei pazienti con semaglutide e un po’ meno per gli altri due farmaci.

Apovian scopre che un dosaggio accurato aiuta i suoi pazienti a evitare gli effetti peggiori.

“Non sappiamo chi andrà bene e chi no”, ha detto. “Iniziamo lentamente e di solito le cose vanno bene”.

Se un paziente reagisce male, si aspetterà di aumentare il dosaggio fino a quando non si acclimaterà e consiglierà di utilizzare farmaci da banco per affrontare i sintomi.

Nei dati sono comparsi pochi eventi avversi gastroenterosi gravi documentati, che hanno colpito meno dell’1% dei pazienti trattati con liraglutide e tirzepatide e il 2,6% degli utilizzatori di semaglutide. La maggior parte di questi eventi erano correlati alla cistifellea.

Depressione e suicidalità

Circa un anno fa, uno studio ha utilizzato 18 anni di dati del sistema di segnalazione degli eventi avversi (FAERS) della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per esaminare la frequenza con cui i pazienti hanno riportato ideazione suicidaria e/o depressione durante l’uso di farmaci GLP-1.

Rispetto alla metformina e all’insulina, i ricercatori hanno riscontrato segnalazioni sproporzionate da parte dei pazienti che utilizzavano semaglutide e liraglutide.

Altri farmaci GLP-1 non hanno mostrato questo effetto. I ricercatori hanno sottolineato: Queste statistiche non mostrano la causalità – non c’è una chiara ragione per cui questi due farmaci siano stati collegati a più rapporti.

Ulteriori ricerche sono state più rassicuranti: un altro studio ha utilizzato anche il FAERS, ma ha esaminato solo i dati dal 2018 al 2022, quando l’uso di questi farmaci era in aumento, e non ha trovato alcun legame tra comportamenti suicidari o autolesionistici e GLP-1.

Un recente studio di coorte, che ha esaminato i dati di quasi 300.000 persone, ha rilevato che gli utenti di GLP-1 non sono a maggior rischio di morte per suicidio.

Sia la FDA che l’Agenzia europea per i medicinali hanno rilasciato dichiarazioni secondo cui le prove non supportano un’associazione causale.

Ci sono diversi fattori in gioco qui. Le persone con obesità e diabete hanno maggiori probabilità di soffrire di depressione per cominciare.

E, cosa più importante, anche se c’è un legame, la causalità rimane poco chiara. A

d esempio, i pazienti che perdono peso attraverso la chirurgia bariatrica sono a maggior rischio di depressione, abuso di sostanze e autolesionismo. Questi sintomi possono essere correlati alla perdita di peso stessa, non ai farmaci.

“Alcune persone usano il cibo come qualcosa di diverso dalla nutrizione. Usano il cibo per lenire altri problemi psicologici”, ha detto Apovian. “Quando questo viene tolto, i problemi psicologici sono ancora lì”.

Nella sua pratica, ha visto aumentare il rischio di problemi di salute mentale con una perdita di peso più sostanziale: 50-100 libbre.

Questa mancanza di chiarezza riguardo alla causalità significa che è importante eseguire un’anamnesi dettagliata del paziente prima della prescrizione, in modo da poter monitorare più da vicino i disturbi psichiatrici preesistenti.

Possibile collegamento: sintomi oculari

Anche in questo caso, la ricerca non è definitiva, ma non tende a una chiara associazione. Diversi studi hanno cercato un legame tra GLP-1 e problemi legati alla vista.

Uno ha esaminato i dati FAERS e la farmacologia della rete e ha scoperto che semaglutide e lixisenatide erano significativamente associati a eventi avversi come visione offuscata, compromissione della vista e retinopatia diabetica.

Quest’estate, uno studio di coorte su quasi 17.000 persone con diabete o sovrappeso/obesità ha suggerito un legame tra semaglutide e neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION), una causa comune di cecità dovuta a danni al nervo ottico.

Lo studio ha rilevato “un aumento sostanziale del rischio di NAION tra gli individui a cui è stato prescritto semaglutide rispetto a quelli a cui sono stati prescritti altri farmaci per il trattamento del diabete di tipo 2 e dell’obesità o del sovrappeso”.

Ma questo mese, un altro studio di coorte con 135.000 partecipanti ha esaminato NAION in persone con diabete di tipo 2, obesità o entrambi. Ha confrontato i risultati con i comuni farmaci non GLP-1 e ha scoperto esattamente il contrario: nessun aumento del rischio per NAION.

Uno svantaggio di tutti questi studi è che si basano su grandi database piuttosto che su studi randomizzati controllati (RCT). Quando i ricercatori si sono concentrati sugli RCT in una meta-analisi del 2023, hanno trovato un’associazione significativa con una sola forma di GLP-1, l’albiglutide, che è stato ritirato dal mercato nel 2017. Gli altri sei farmaci approvati dalla FDA non hanno mostrato un legame statisticamente significativo.

Possibili problemi: aspirazione polmonare sotto sedazione

All’inizio di questo mese, la FDA ha aggiornato l’etichettatura di semaglutide, liraglutide e tirzepatide per includere un’avvertenza sul rischio di aspirazione durante l’intervento chirurgico. Sebbene non esistano studi pubblicati, sono apparsi diversi casi clinici.

I farmaci GLP-1 ritardano lo svuotamento gastrico, quindi anche se un paziente può aver digiunato prima dell’intervento chirurgico come al solito, potrebbe rimanere del cibo o del liquido.

In risposta a questa possibilità, un gruppo di società mediche professionali ha emesso linee guida per l’uso di questi farmaci durante il periodo perioperatorio. Essi includono:

• Considerazione del dosaggio, dei sintomi e di altre condizioni mediche: il rischio è maggiore durante la fase di escalation e, in generale, dosi più elevate significano un rischio maggiore.
• Potenziale interruzione dell’uso di GLP-1 quando la valutazione mostra un rischio elevato.
• Valutazione il giorno della procedura per un eventuale svuotamento gastrico ritardato.
• Modifiche dietetiche preoperatorie, che potrebbero includere il passaggio a una dieta liquida.

 

Effetti gravi

E poi ci sono i valori anomali, i problemi spaventosi che fanno notizia. Di per sé, nessuno di questi è abbastanza comune da influenzare la considerazione dell’uso del GLP-1:

Gli studi sui ratti hanno suggerito un aumento del rischio di cancro alla tiroide, ma ricerche successive non hanno trovato prove.

Ischemia del colon in associazione con tirzepatide. Pancreatite acuta che porta alla morte in associazione a semaglutide. Parlando di pancreatite, la revisione clinica degli studi ha rilevato che sia liraglutide che semaglutide hanno portato a un rischio elevato di pancreatite, ostruzione intestinale e gastroparesi. Ma i numeri erano così piccoli da essere insignificanti: ad esempio, solo lo 0,2% dei pazienti ha avuto pancreatite.