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Al momento, il primo farmaco approvato dalla FDA statunitense per Alzheimer comporta il rischio intrinseco di fare più danni che benefici per gli effetti collaterali infiammatori. Ma si sta studiando una soluzione.
Sebbene Aduhelm, un anticorpo monoclonale mirato all’amiloide-beta (Aβ), sia recentemente diventato il primo farmaco approvato dalla FDA statunitense per il morbo di Alzheimer (AD) in base alla sua capacità di ridurre il carico di placca Aβ nei pazienti con AD, il suo effetto sul miglioramento cognitivo è ancora controverso.
Inoltre, circa il 40% dei pazienti trattati con questo anticorpo ha manifestato gravi effetti collaterali tra cui edemi cerebrali (ARIA-E) ed emorragie (ARIA-H) che sono probabilmente correlati a risposte infiammatorie nel cervello quando l’anticorpo Aβ lega i recettori Fc (FCR) di cellule immunitarie come microglia e macrofagi.
Questi effetti collaterali infiammatori possono causare la morte delle cellule neuronali e l’eliminazione delle sinapsi da parte della microglia attivata e hanno anche il potenziale per esacerbare il deterioramento cognitivo nei pazienti con AD.
Pertanto, l’attuale immunoterapia basata su anticorpi Aβ comporta il rischio intrinseco di fare più danni che benefici a causa dei loro effetti collaterali infiammatori.
Per superare questi problemi, un team di ricercatori del KAIST in Corea del Sud ha sviluppato un nuovo farmaco proteico di fusione, αAβ-Gas6, che elimina efficacemente l’Aβ attraverso un meccanismo completamente diverso rispetto all’immunoterapia basata sugli anticorpi Aβ.
In un modello murino di AD, αAβ-Gas6 non solo ha rimosso Aβ con maggiore potenza, ma ha anche aggirato gli effetti collaterali infiammatori neurotossici associati ai trattamenti anticorpali convenzionali. I loro risultati sono stati pubblicati il 4 agosto su Nature Medicine.
”L’attivazione di FcR da parte degli anticorpi Aβ induce la fagocitosi Aβ mediata dalla microglia, ma produce anche segnali infiammatori, danneggiando inevitabilmente i tessuti cerebrali”, hanno detto gli autori dell’articolo Chan Hyuk Kim e Won-Suk Chung, professori associati presso il Dipartimento di Scienze Biologiche del KAIST.
”Pertanto, abbiamo utilizzato l’efferocitosi, un processo cellulare attraverso il quale le cellule morte vengono rimosse dai fagociti come percorso alternativo per la clearance di Aβ nel cervello”.
“L’efferocitosi è accompagnata da risposte antinfiammatorie per mantenere l’omeostasi tissutale. Per sfruttare questo processo, abbiamo progettato Gas6, una proteina adattatrice solubile che media l’efferocitosi attraverso i recettori fagocitici TAM in modo tale che la sua specificità target sia stata reindirizzata dalle cellule morte alle placche Aβ”.
I professori e il loro team hanno dimostrato che il risultante αAβ-Gas6 ha indotto l’inghiottimento di Aβ attivando non solo la fagocitosi microgliale ma anche astrocitica poiché i recettori fagocitici TAM sono altamente espressi da questi due fagociti principali nel cervello.
È importante sottolineare che αAβ-Gas6 ha promosso il robusto assorbimento di Aβ senza mostrare alcun segno di infiammazione e neurotossicità, che contrasta nettamente con il trattamento con un anticorpo monoclonale Aβ.
Inoltre, hanno dimostrato che αAβ-Gas6 riduce sostanzialmente l’eccessiva eliminazione delle sinapsi da parte della microglia.
”Utilizzando un modello murino di angiopatia amiloide cerebrale (CAA), una malattia cerebrovascolare causata dalla deposizione di Aβ all’interno delle pareti dei vasi sanguigni del cervello, abbiamo anche dimostrato che la somministrazione intratecale della proteina di fusione Gas6 ha eliminato significativamente gli amiloidi cerebrovascolari, insieme a una riduzione delle microemorragie. Questi dati dimostrano che aAb-Gas6 è un potente agente terapeutico nell’eliminazione dell’Aβ senza esacerbare le microemorragie correlate alla CAA”.
I professori Kim e Chung hanno osservato: “Crediamo che il nostro approccio possa essere una svolta nel trattamento dell’AD senza causare effetti collaterali infiammatori e perdita di sinapsi. Il nostro approccio è promettente come una nuova piattaforma terapeutica applicabile a più dell’AD. Modificando la specificità target della proteina di fusione, la proteina di fusione Gas6 può essere applicata a vari disturbi neurologici e malattie autoimmuni affette da molecole tossiche che dovrebbero essere rimosse senza causare risposte infiammatorie.
