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Uno studio preclinico dell’Università degli Studi di Milano mostra che aumentare nelle fasi iniziali della malattia di Alzheimer i livelli della proteina CAP2 nel cervello potrebbe contribuire a preservare la struttura e la funzione delle sinapsi, attenuando le alterazioni cognitive associate alla patologia.
Il declino cognitivo causato dalla malattia di Alzheimer non dipende soltanto dall’accumulo delle proteine patologiche tipiche della malattia, ma è strettamente legato alla perdita di funzionalità delle connessioni sinaptiche: un processo che inizia molto prima della comparsa dei primi sintomi clinici.
Ora, un nuovo studio, coordinato da Ramona Stringhi e Silvia Pelucchi, rispettivamente assegnista e ricercatrice in Farmacologia del Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari “Rodolfo Paoletti” dell’Università Statale di Milano, ha preso in esame le fasi iniziali della malattia, con l’obiettivo di prevenire il danno alle sinapsi e rafforzare la capacità delle reti neuronali di mantenersi funzionali nel tempo.
Al centro della ricerca, pubblicata su Molecular Therapy, c’è una proteina chiamata Cyclase-Associated Protein 2 (CAP2), coinvolta nel controllo del citoscheletro di actina, una rete di filamenti proteici presenti nel citoplasma delle cellule che svolge un ruolo fondamentale per le cellule, in particolare per la forma e la stabilità delle spine dendritiche, piccole protrusioni fondamentali per la trasmissione sinaptica e la plasticità del cervello.
Quando il citoscheletro si altera, anche la struttura e la funzione delle sinapsi possono essere compromesse.
Studi precedenti hanno mostrato che, nella malattia di Alzheimer i livelli di CAP2 sono ridotti nell’ippocampo, una regione del cervello essenziale per la memoria: questo dato suggerisce che la diminuzione della proteina possa contribuire alle alterazioni precoci delle connessioni neuronali.
Partendo da queste osservazioni, i ricercatori hanno ipotizzato che aumentare i livelli di CAP2 possa aiutare a proteggere le sinapsi.
L’ipotesi è stata testata su modelli di malattia aumentando i livelli della proteina in una fase molto precoce della malattia, prima della comparsa dei sintomi.
Nelle fasi successive, è stato quindi valutato se l’intervento fosse in grado di preservare la funzione delle sinapsi e le capacità cognitive.
Parallelamente, grazie alla collaborazione con la piattaforma di microscopia UniTech NOLIMITS dell’Università degli Studi di Milano, è stato sviluppato un metodo avanzato di analisi tridimensionale che ha permesso di osservare, con grande dettaglio, in modelli cellulari come CAP2 interagisce con altre proteine nelle sinapsi e come contribuisce a mantenerne l’organizzazione.
“I risultati mostrano che il ripristino dei livelli di CAP2 aiuta a prevenire le alterazioni del citoscheletro e della struttura dinamica delle spine dendritiche, due eventi chiave nel deterioramento della funzionalità delle sinapsi. Nei modelli studiati, questo si traduce in una migliore conservazione della funzione sinaptica e in prestazioni cognitive migliori al gruppo di controllo”, spiegano Stringhi e Pelucchi.
“Il lavoro suggerisce che intervenire precocemente per rafforzare i meccanismi che mantengono stabili le connessioni tra neuroni potrebbe contribuire a rallentare o ritardare il declino cognitivo.
Più che riparare un danno già presente, questo approccio punta quindi a prevenire la perdita di funzionalità delle sinapsi e a preservare nel tempo le reti neuronali. Poiché si tratta di uno studio preclinico, saranno necessari ulteriori studi per capire se questa strategia potrà essere sviluppata in futuro come possibile intervento terapeutico nell’uomo ”, conclude Elena Marcello, corresponding author della ricerca, docente di Farmacologia del Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari “Rodolfo Paoletti” dell’Università Statale di Milano.
Didascalia immagine: “Neuroni ippocampali osservati mediante microscopia a super-risoluzione (SIM), che evidenziano la distribuzione intracellulare della cofilina, proteina del citoscheletro regolata da CAP2. L’immagine evidenzia la morfologia neuronale e la struttura delle spine dendritiche, consentendo di apprezzare la localizzazione e il ruolo della cofilina nell’organizzazione del citoscheletro e nella regolazione della funzionalità sinaptica.”
