Miastenia gravis, approvato in Italia ravulizumab

Per il trattamento di pazienti adulti affetti da miastenia gravis generalizzata positivi agli anticorpi anti-recettore dell’acetilcolina. Il farmaco, primo inibitore del complemento C5 a lunga durata d’azione, ha dimostrato un beneficio clinico precoce e duraturo, ed è in grado di ridurre l’onere del trattamento con una somministrazione ogni 8 settimane. In un’ampia gamma di pazienti in trattamento con il farmaco, compresi quelli con sintomi più lievi, si osserva un miglioramento nella gestione delle attività quotidiane.

 

 

AstraZeneca, insieme ad Alexion, AstraZeneca Rare Disease, ha annunciato che l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha approvato la rimborsabilità di ravulizumab, inibitore del complemento C5 a lunga durata d’azione, come terapia aggiuntiva alla terapia standard per il trattamento di pazienti adulti affetti da Miastenia Gravis generalizzata (gMG – generalised Myasthenia Gravis) e positivi agli anticorpi anti-recettore dell’acetilcolina (AChR).

Nei paesi dell’Unione Europea si stima siano circa 89.000 i casi diagnosticati di questa patologia, mentre in Italia si stimano circa 17.000 persone affette da gMG.

“La miastenia grave è una patologia della giunzione neuromuscolare, una malattia autoimmune cronica che è associata ad un elevato grado di disabilità per i pazienti e in particolar modo con sintomi di faticabilità muscolare che possono coinvolgere sia i muscoli degli arti sia i muscoli extra oculari che sono responsabili dei movimenti degli occhi e inoltre anche i muscoli che sono importanti per la fonazione, la deglutizione e la respirazione”, spiega il Dott. Raffaele Iorio, Università Cattolica del Sacro Cuore, UOC Neurologia Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS.

“È una patologia che è caratterizzata da una grande eterogeneità clinica e ci sono appunto quadri più lievi che magari coinvolgono solo il distretto oculare o distretto degli arti e altri, invece, molto più severi che richiedono ad esempio ricovero in terapia intensiva per supportare la respirazione con la ventilazione assistita: in questo caso si configura quella che si chiama crisi miastenica e che è appunto la complicanza più grave per i pazienti e che può essere associata anche un rischio elevato di mortalità, se non riconosciuta in tempo”.

“È causata da autoanticorpi che si legano a proteine esposte sulla parte post sinaptica della giunzione neuromuscolare; nella maggior parte dei casi, circa l’85 per cento dei pazienti, si legano al recettore dell’acetilcolina che è un recettore fondamentale per la trasmissione dell’impulso tra il nervo motorio e il muscolo e quindi è di fondamentale importanza appunto per il l’impulso del movimento: disconnette il muscolo del sistema nervoso, c’è una sorta di blocco della trasmissione dell’impulso dal nervo al muscolo”.

“Adesso abbiamo un nuovo farmaco, anticorpo monoclonale umanizzato specifico per il frammento C5 del complemento; il complemento è un sistema che possiamo immaginare come una cascata che nel caso della miastenia grave è innescato da questi autoanticorpi anti-recettore della circolina ed ha conseguenze deleterie perché altera la morfologia della giunzione neuromuscolare alterando quindi la trasmissione dell’impulso e provocando i sintomi di faticabilità muscolare”.

“Il farmaco agisce bloccando una componente fondamentale della cascata del complemento che è il frammento C5, agendo quasi come una diga che ferma la cascata e quindi bloccando l’azione deleteria di questo sistema che è attivato dagli autoanticorpi”.

“Innanzitutto è il meccanismo di questo farmaco è un meccanismo molto preciso perché va ad agire su una componente patogenetica fondamentale che l’attivazione del complemento. Inoltre è un farmaco che si è dimostrato in trial clinico randomizzato di Fase 3 essere efficace in quanto ha mostrato una riduzione della disabilità associata alla miastenia sia con scale che valutano la percezione dei sintomi dei pazienti sia su scale obiettive somministrate dal medico”.

“È un farmaco anche sicuro in quanto gli effetti collaterali che si sono dimostrati nei pazienti che hanno avuto il farmaco non sono stati maggiori rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo. Quindi è un farmaco efficace sicuro che ha una prolungata azione del tempo per cui questo consente la somministrazione dopo la dose di carico a distanza di due settimane ogni 8 settimane e questo è un grande vantaggio per i pazienti, che possono quindi recarsi nel centro di riferimento di cura una volta ogni due mesi e quindi questo migliora notevolmente la qualità della vita”.

La decisione dell’AIFA di autorizzare la rimborsabilità di ravulizumab per questa indicazione fa seguito all’approvazione da parte della Commissione Europea nel settembre 2022, basata sui risultati dello studio di Fase III CHAMPION-MG, pubblicati online su NEJM Evidence.

Nello studio, ravulizumab si è rivelato superiore al placebo nell’endpoint primario di variazione, alla settimana 26, dal basale del punteggio totale del Myasthenia Gravis-Activities of Daily Living Profile (MG-ADL), indice che misura le capacità del paziente di svolgere le attività quotidiane.

Inoltre, nei risultati di follow-up prolungato dell’estensione in aperto, si è osservato un beneficio clinico fino a 60 settimane.

“Un problema essenziale della miastenia è quello della trasmissione tra nervo e muscolo, quindi i sintomi sono legati alla mancanza di forza: si va da sintomi molto fastidiosi, quali il vedere doppio fino a sintomi molto gravi quali la impossibilità addirittura a respirare; quindi è una realtà multiforme e bisogna conoscerla per saperla gestire, perché ha una caratteristica molto particolare che è comune a tutte le malattie autoimmuni, cioè che varia nel tempo, anche nella giornata: addirittura al mattino si sta bene perché si è riposati e alla sera anche molto male perché si è accumulata la fatica della giornata”, aggiunge il Professor Renato Mantegazza, presidente dell’Associazione Italiana Miastenia e Malattie Immunodegenerative Amici del Besta (AIM).   

“Un altro sintomo è il vedere doppio: tu non riesci a fare niente delle tue attività di vita quotidiana perché hai bisogno di vedere in maniera chiara, inoltre puoi essere in difficoltà a salire le scale, a stendere la biancheria, a mangiare perché non riesci a portare il bicchiere alla bocca e così via, quindi è un impatto decisamente rilevante sulla sulla vita quotidiana”.

“E ha un impatto anche molto importante sulla vita lavorativa, come si è visto da studi più recenti, i pazienti abbandonano il luogo di lavoro in maniera molto precoce proprio per non essere in grado di mantenere le adeguate performance e abbiamo scoperto che ciò coinvolge anche i caregivers”.  

“La terapia fino adesso si è basata sostanzialmente su un l’uso di farmaci sintomatici che migliorano la trasmissione a livello giunzione nervo muscolo oppure terapie immunosoppressive con farmaci citotossici o i cosiddetti cortisonici, che naturalmente sono forieri di una valanga di effetti collaterali.”

“Adesso abbiamo farmaci nuovi e invece intervengono in maniera iper selettiva sui meccanismi patogenetici della malattia e sulle molecole responsabili della malattia stessa e molto rapidi nell’indurre il miglioramento”.

“La gMG viene classificata in base all’età d’esordio, in una forma precoce, prima dei 50 anni, e più tardiva, invece associata a una neoplasia del timo. C’è un aumento una maggiore frequenza del sesso femminile mentre nella forma tardiva e negli ultimi anni stiamo osservando un notevole aumento della frequenza della prevalenza delle forme ad esordio tardivo”, continua Iorio.

“Questo comporta altre sfide terapeutiche di gestione, perché ovviamente i pazienti che hanno una patologia con la miastenia grave a un’età maggiore di 50 anni presentano anche comorbidità e quindi bisogna tener conto di queste patologie con una gestione terapeutica multidisciplinare, perché oltre al neurologo c’è bisogno di altri specialisti in particolar modo il chirurgo toracico, nel caso di patologia chimica da oncologo, nel caso di presenza di tumore dell’otorinolaringoiatra”.

“Non è una malattia che si trasmette, non è ereditaria è una malattia acquisita, anche se c’è una predisposizione genetica alle malattie autoimmuni, ci sono alcuni geni che possono essere un po’ più associati a questa patologia, ma non è una malattia genetica”.

Mariangela Pino, segretario e socio AIM sezione Lazio, richiama l’attenzione su un aspetto particolarmente importante per i pazienti: “La gestione della malattia è decisamente molto faticosa per intensità e frequenza dei trattamenti, e questo, sovente, può generare scarsa aderenza alla terapia. In questo caso, la somministrazione ogni 8 settimane rappresenta per noi pazienti un’innovazione terapeutica importante e un punto di svolta cruciale che ci consente di affrontare in modo diverso la quotidianità. Tutto questo significa poter aspirare a una dimensione di ‘normalità’ che è fondamentale per la realizzazione personale, sociale e professionale di ciascuno”.

“Siamo orgogliosi di mettere a disposizione dei pazienti italiani un trattamento per la Miastenia Gravis generalizzata che dimostra di essere efficace e di poter semplificare la gestione della patologia, contribuendo a cambiare in meglio la vita delle persone che ne sono affette e delle loro famiglie”, sottolinea Anna Chiara Rossi, VP & General Manager Italy, Alexion, AstraZeneca Rare Disease. “È per noi un risultato importante, ma il nostro impegno non si esaurisce alla sola ricerca e sviluppo di nuovi farmaci. Vogliamo essere un partner al fianco della comunità scientifica, dell’Associazione di pazienti, delle Istituzioni e di tutti coloro che lavorano all’interno del sistema della malattie rare, e agire in modo concreto non solo mettendo a disposizione soluzioni terapeutiche innovative, ma con progetti ‘oltre il farmaco’ per rispondere alle esigenze ancora insoddisfatte dei pazienti con malattie rare”.