I polimeri che uccidono i batteri potrebbero essere una nuova classe di antibiotici

Milioni di persone in tutto il mondo muoiono ogni anno a causa di infezioni microbiche resistenti o immuni ai farmaci esistenti.

 

 

Nuotando nel sangue, nel sudore, nelle cellule e nelle lacrime di ogni essere umano ci sono piccole proteine note come peptidi.

Molti peptidi possono uccidere i batteri al contatto, eppure i batteri non sembrano mai sviluppare resistenza a loro.

I peptidi prodotti in massa potrebbero diventare un nuovo tipo di antibiotico che evita la resistenza, ma i peptidi sono un partner impegnativo. Sono di breve durata e costose da sintetizzare.

In un nuovo articolo, i ricercatori della Stanford School of Engineering descrivono come abbiano addestrato un modello di IA per setacciare milioni di potenziali altre molecole – polimeri – alla ricerca di candidati che imitano i meccanismi che i peptidi usano per uccidere i batteri in modo così efficace.

Questi nuovi polimeri condividono anche la capacità dei peptidi di superare o sfuggire alla resistenza microbica che affligge molti antibiotici tradizionali, portando speranza alla comunità della salute pubblica.

Milioni di persone in tutto il mondo muoiono ogni anno a causa di infezioni microbiche resistenti o immuni ai farmaci esistenti.

“I peptidi antimicrobici sono chimicamente in grado di avvicinarsi molto e disturbare la membrana cellulare, uccidendo i batteri,” ha spiegato Shoshana Williams, ex studentessa laureanda in chimica a Stanford Engineering che ha recentemente conseguito il dottorato lavorando su questa sfida.

“Importante, non hanno bisogno di entrare nella cella per funzionare, come farebbe una droga normale. Né agiscono su una specifica proteina o via, come fanno i farmaci.”

La chiave per evitare la resistenza è che queste nuove molecole utilizzano un percorso fisico, anziché biochimico, per attaccare i batteri.

“I peptidi permeabilizzano i microbi … letteralmente strappano buchi nella membrana cellulare per ucciderli,” intervenne Eric Appel, professore di scienza dei materiali e autore senior dello studio.

“È molto più difficile per un batterio cambiare l’intera struttura lipidica della sua membrana o la carica elettrica della sua superficie che imparare a rifiutare un farmaco chimico o spegnere il suo percorso stretto.”

I ricercatori sono pronti a sottolineare che le nuove sostanze chimiche non sono peptidi sintetici, ma piuttosto un tipo di molecola completamente diverso: i polimeri.

Queste lunghe molecole simili a catene sono più facili ed economiche da sintetizzare rispetto ai peptidi e non si degradano facilmente, consentendo la distribuzione globale e l’accesso a comunità a basse risorse.

Anche i polimeri sono “super sicuri”, ha aggiunto Appel.

I ricercatori hanno costruito una libreria di 1,7 milioni di potenziali candidati polimeri tra cui scegliere – un numero travolgente da indagare manualmente, quindi lo hanno fatto in modo computazionale.

Hanno sviluppato un nuovo modello che prevede le proprietà chimiche dei polimeri in base alle loro strutture chimiche e identifica quelli che presentano caratteristiche antimicrobiche simili ai peptidi.

Qui i ricercatori si sono trovati di fronte a una sfida che colpisce molte aree dell’IA medica: la mancanza di dati. Esistono grandi dataset per peptidi antimicrobici, ma quelli per polimeri sono scarsi.

“Il dataset dei polimeri antimicrobici semplicemente non era affatto abbastanza grande”, ha detto Williams, che ora è ricercatore post-dottorato presso la University of California, San Francisco School of Medicine.

“Con l’intuizione di un chimico, tuttavia, ci siamo orientati per allenarci prima sulle proprietà chimiche dei peptidi antimicrobici e abbiamo applicato quella conoscenza ai polimeri. Ha funzionato!”

Una strategia sviluppata dal team per superare la scarsità di dati è stata intelligente – e controintuitiva.

Si basava sull’incertezza. Hanno iniziato chiedendo a diversi modelli di prevedere quali polimeri avrebbero avuto le migliori prestazioni, ma invece di accettare semplicemente i polimeri su cui la maggior parte dei modelli era d’accordo, il team ha guardato solo dove c’era più disaccordo tra i modelli.

“Abbiamo pensato che se vuoi migliorare i modelli, è davvero un buon spazio per fornire più dati sperimentali reali,” ha spiegato Williams.

Il team ha sintetizzato i 20 candidati più controversi, dove alcuni modelli ritenevano che i polimeri sarebbero stati eccellenti e altri che sarebbero stati pessimi antibiotici. Poi li hanno testati e inseriti quei dati nei modelli per integrare il dataset dei polimeri.

“A questo punto, avevamo un sistema molto più robusto in grado di selezionare i più grandi successi tra i polimeri della biblioteca”, ha detto Williams.

“Il salto intellettuale principale è stato l’addestramento prima sui dati dei peptidi antimicrobici e poi usare quei dati per fare previsioni sui polimeri, una classe di molecole completamente diversa,” ha detto Appel.

“Sono stati valutati migliaia di peptidi in cui è noto tutto il contenuto chimico. Abbiamo semplicemente ‘caratterissato’ ciascuno di questi e li abbiamo collegati a output dati standardizzati per i polimeri.”

Con il loro nuovo strumento di IA, più robusto, il team è riuscito a ridurre la lista dei candidati polimeri a soli 10 che sono stati poi sintetizzati e testati per le proprietà antimicrobiche.

Nei test sui batteri E. coli, tutti e dieci i candidati hanno superato le aspettative e uno si è dimostrato particolarmente efficace contro i biofilm – un tipo di comunità microbica difficile da trattare con antibiotici convenzionali.

“Questi 10 candidati sono tra i polimeri antimicrobici più potenti mai riportati, per quanto ne so,” ha detto Williams.

Oltre a un impressionante processo di progettazione molecolare proof-of-concept, Appel e Williams ritengono che il sistema possa rivelarsi efficace nella progettazione di farmaci specifici per microbi.

Hanno testato il loro approccio principalmente contro E. coli, che appartiene a una classe di microbi a doppia membrana, chiamati batteri Gram-negativi, che includono salmonella e colera.

“Non abbiamo avuto una nuova classe di antibiotici contro i Gram-negativi da decenni,” fece notare Williams. “Ma funziona anche contro batteri Gram-positivi, come Staphylococcus aureus.”

Appel può immaginare di progettare polimeri antibiotici su misura che uccidono solo i ceppi di batteri che causano un’infezione, lasciando intatti i tessuti umani e i batteri buoni.

“Abbiamo davvero bisogno di farmaci migliori,” concluse Appel. “Questo nuovo processo apre una strada promettente per identificare nuovi antibiotici che agiscono in modi nuovi e diversi per trattare infezioni gravi e complicate e combattere la resistenza.”