OK da AIFA per lorlatinib come monoterapia anche in prima linea. Lorlatinib, inibitore della tirosin chinasi (TKI) di terza generazione, disegnato specificatamente per superare la barriera ematoencefalica e agire quindi a livello cerebrale, è oggi rimborsato in Italia come monoterapia anche in prima linea. È indicato per pazienti adulti con tumore al polmone non a piccole cellule ALK+ in stadio avanzato positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (anaplastic Lymphome Kinase /ALK) non trattati in precedenza con un inibitore di ALK.
Con la pubblicazione della determina in Gazzetta Ufficiale (n.283/4 di-cembre 2023), l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha autorizzato la rimborsabilità in prima linea dilorlatinib, inibitore della tirosin-chinasi (TKI) di terza generazione, in pazienti adulti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) in stadio avanzato positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK), non trattati in precedenza con un inibitore di ALK1.
Si tratta di un passo avanti ulteriore nel trattamento di questa specifica neoplasia, presente nel 5-7% dei casi di tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) e con una maggiore incidenza in pazienti più giovani (sotto i 50 anni) preferenzialmente – ma non esclusivamente – non fumatori, la cui malattia risponde molto meno ai regimi chemioterapici standard.
I numeri del cancro al polmone in Italia e la mutazione ALK
In Italia, il tumore del polmone rimane ancora la seconda neoplasia più frequente negli uomini (15%) e la terza nelle donne (6%), oltre che causa di un numero di decessi superiore a quello di qualunque altra forma di cancro.
“Ogni anno ci sono 44 mila nuovi casi (uomini =30.000; donne = 14.000) e, anche se colpisce più frequentemente gli uomini, è in continuo aumento tra le donne”, spiega Silvia Novello, Professore Ordinario di Oncologia Medica presso il Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino e presidente di WALCE Onlus.
“Attualmente, purtroppo, la maggior parte dei casi viene diagnosticata in fase avanzata, e di questi circa il 4% si presenta positivo alla mutazione ALK”.
“È una delle tante tipologie di tumore al polmone, che oggi non è più considerato come una singola malattia, bensì si differenzia in varie tipologie.
“La maggior parte di queste forme tumorali, ALK positive, sono adenocarcinomi, mentre una piccola percentuale è a cellule squamose“.
“La cosa singolare è che colpisce maggiormente i non fumatori o gli ex che hanno smesso da molto tempo“.
“Inoltre, i soggetti colpiti sono molto più giovani rispetto alla mediana dell’età dei malati di cancro”.
“È altresì una forma aggressiva, che già alla diagnosi presenta metastasi cerebrali nel 30% dei casi“.
“La sopravvivenza a 5 anni è del 16% per gli uomini e del 23% per le donne”.
“Il tumore al polmone è diventato l’esempio calzante della cosiddetta oncologia di precisione: poiché ha molteplici marcatori, si può disegnare il trattamento su misura come un abito da sartoria”.
L’importanza di identificare le mutazioni del cancro
Grazie alle nuove tecnologie di sequenziamento del DNA, sono ormai note molte alterazioni molecolari del NSCLC che condizionano la biologia di questo tumore, alcune delle quali si realizzano nelle prime fasi di sviluppo e sono essenziali per la sua crescita e, quindi, possono rappresentare dei target terapeutici.
L’identificazione di questi target è fondamentale per poter identificare il bersaglio di farmaci che garantiscono ai pazienti un’aspettativa di vita sorprendentemente superiore e questo è possibile solo con una corretta e tempestiva profilazione molecolare.
In questo contesto effettuare il testing molecolare completo al basale per identificare la proteina ALK è indispensabile per orientare correttamente già la prima decisione terapeutica.
Il sistema nervoso centrale è inoltre per i pazienti con mutazione ALK positiva un sito frequente di progressione della malattia; pertanto, la prevenzione delle metastasi cerebrali durante la prima linea di trattamento assume un ruolo fondamentale nella gestione della malattia.
Le terapie ‘targeted’ agiscono in modo mirato su specifici bersagli molecolari, migliorando l’aspettativa di vita dei pazienti e la qualità della stessa rispetto alla chemioterapia tradizionale.
Le terapie per questo tipo di tumore al polmone
Lorlatinib, inibitore della tirosin chinasi (TKI) di terza generazione e disegnato specificatamente per superare la barriera ematoencefalica e agire quindi a livello cerebrale, nonché per essere attivo anche in pazienti precedentemente trattati in cui si siano sviluppate delle mutazioni secon-darie di resistenza.
Oggi è rimborsato in Italia anche come monoterapia in prima linea per il tratta-mento di pazienti adulti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) in stadio avanzato positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK) non trattati in precedenza con un inibitore di ALK, oltre che come trattamento di II linea, o successive, in pazienti pretrattati con almeno un inibitore di ALK di II generazione.
“Aifa ha concesso la rimborsabilità del farmaco come terapia di prima linea solo a dicembre 2023, mentre Ema l’ha fatto già da gennaio 2022: questo dimostra l’annosa problematica del nostro Paese, che arriva al pari dei partner europei con due anni di ritardo”, afferma Filippo de Marinis, Direttore Divisione di Oncologia Toracica IEO_Istituto Europeo di Oncologia diMilano, Presidente AIOT (Associazione Italiana di Oncologia Toracica) e Membro dello Steering Committee CROWN.
“Il vantaggio del farmaco rispetto ai suoi omologhi di prima e seconda generazione è che è in grado di controllare la resistenza che con questi si sviluppava dopo un po’ di tempo durante il trattamento”.
“Quasi come una sorta di resistenza per gli antibiotici, anche per questi farmaci succedeva che divenissero inefficaci col passare del tempo”.
“Il beneficio di lorlatinib è quindi che prolunga il suo effetto e la sua azione in maniera importante, rispetto agli inibitori precedenti”.
I risultati dello studio CROWN
La nuova indicazione di lorlatinib in prima linea di trattamento è supportata dallo studio CROWN, studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in aperto, a 2 bracci paralleli, che ha confrontato lorlatinib in monoterapia verso crizotinib in monoterapia, in 296 pazienti affetti da NSCLC ALK-posi-tivo avanzato non trattati in precedenza.
“Nello studio CROWN il 25% dei pazienti arruolati aveva metastasi cerebrali: l’80% le ha mantenute sotto controllo e il 72 ha invece avuto una risposta completa, cioè la scomparsa totale delle metastasi“.
“La presenza di un gene attivante è un fatto negativo. Ma con l’impiego di farmaci come lorlatinib si può trasformare una prognosi negativa in positiva, col trattamento adeguato”.
“Obiettivo dello studio CROWN è la dimostrazione della maggiore efficacia, in termini di sopravvivenza libera da progressione, di lorlatinib rispetto a crizoti-nib nel trattamento del NSCLC ALK-positivo avanzato non trattato in precedenza”.
“Tale superiorità è stata, e continua ad essere, dimostrata presentando risultati senza precedenti nella classe terapeutica. Sulla base dei dati aggiornati dello studio CROWN3, lorlatinib rappresenta la risposta ai principali bisogni terapeutici della patologia NSCLC ALK+, candidandosi come il nuovo ‘standard of care’ per il trattamento di I linea”.
“Oltre che sulla sopravvivenza libera da progressione, lorlatinib ha determinato miglioramenti statisticamente significativi anche del tempo alla progressione di malattia a livello intracranico e del tasso di risposta obiettiva sia sistemica che intracranica, che si sono mostrate consistenti anche in termini di durata della risposta stessa rispetto a pazienti affetti da NSCLC avanzato ALK positivo non precedentemente trattato”.
“Sicuramente senza precedenti, il dato di profilassi rispetto all’insorgenza di metastasi cerebrali in pazienti senza patologia intracranica al basale”
“Fino ad oggi, infatti, lo standard di trattamento dei pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule avanzato con traslocazione di ALK è stato rappresentato da un trattamento di prima linea con inibitori di ALK di seconda generazione”.
“I dati dello studio di fase III CROWN hanno invece consentito di evidenziare la superiorità di lorlatinib sia in termini dell’endpo-int primario (sopravvivenza libera da progressione), che in termini di risposte obiettive e di controllo intracranico.”
“La maggiore efficacia di lorlatinib è stata evidenziata in tutti i parametri valutati, con una riduzione del rischio di progressione di malattia pari al 73%, mentre l’82% dei pazienti con metastasi cerebrali ha riscontrato una risposta intracranica, che è stata completa nel 71% dei casi”.
“La sopravvivenza libera da progressione si è attestata, a tre anni, al 64% rispetto al 19% del trattamento standard e ad Asco 2024 (il congresso mondiale annuale di oncologia medica) avremo i risultati di sopravvivenza a 5 anni”.
“La terapia mirata continua, quindi, a portare risultati significativi, dimostrando anche benefici a lungo termine mai riscontrati prima nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato”..
“Grazie alla nuova indicazione presentata oggi, offriamo una nuova opportunità alle persone con tumore del polmone non a piccole cellule ALK+ che potranno usufruire di un percorso terapeutico basato sulla medicina di precisione – conclude Biagio Oppi, External Communications Director di Pfizer in Italia. – Per Pfizer, che peraltro è da sempre in prima linea nella lotta contro i tumori, è un momento straordinario per l’area Oncologia: grazie all’acquisizione di Seagen, perfezionata a dicembre, abbiamo ora una pipeline formidabile con innovazioni terapeutiche in grado di trasformare la qualità di vita dei pazienti”.
“L’ambizione, pronunciata con modesta umiltà dell’azienda è raddoppiare la sopravvivenza dei malati di cancro: il 40% degli investimenti di ricerca e sviluppo è destinato all’oncologia, con 27 nuove molecole nelle aree del seno, toracico, gastro intestinale e melanoma”.
