Con l’aumento della popolarità di semaglutide, emergono effetti avversi rari ma gravi

 

I farmaci agonisti del GLP-1 hanno mostrato di aumentare di 9 volte il rischio di pancreatite, 4 volte di ostruzione intestinale e  più di 3 volte maggiore di gastroparesi, oltre a causare problemi durante l’anestesia in interventi chirurgici. Autolesionismo e pensieri suicidi sono stati riportati in alcuni studi, mentre ancora si indaga sugli effetti tumorali a lungo termine.

 

 

Nel giugno del 2021, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato il farmaco semaglutide per la gestione del peso cronico, inaugurando una nuova era del trattamento dell’obesità.

Da allora, la domanda del farmaco e della terapia per il diabete di tipo 2 che contiene lo stesso farmaco ed è stato comunemente prescritto off-label per la perdita di peso, ha superato la produzione, causando continue carenze di questi medicinali.

E l’8 novembre di quest’anno, la FDA ha approvato le iniezioni di tirzepatide per la gestione del peso. Il tanto atteso nuovo farmaco antiobesità, che è stato venduto per il diabete dall’anno scorso, include 2 principi attivi, uno dei quali nella stessa classe di farmaci di semaglutide.

In mezzo a questo fervore, sono recentemente emersi effetti avversi rari ma gravi per questa classe di farmaci che imitano gli ormoni, chiamati agonisti del recettore del peptide 1 simile al glucagone o GLP-1, che in diverse forme sono stati sul mercato per il trattamento del diabete per quasi 2 decenni.

A giugno, l’American Society of Anesthesiologists ha pubblicato nuove linee guida per interrompere l’assunzione di agonisti GLP-1 prima di un intervento chirurgico elettivo a causa di problemi di sicurezza relativi al vomito durante l’anestesia.

Più recentemente, nel mese di ottobre, una lettera di ricerca su JAMA ha riportato pericolose complicazioni allo stomaco in alcuni pazienti con obesità che utilizzavano agonisti del GLP-1.

“Quando si trattano milioni di persone con farmaci come il semaglutide, anche effetti collaterali relativamente rari si verificano in un gran numero di persone”, ha detto Susan Yanovski, consulente scientifico senior per la ricerca clinica sull’obesità e codirettore dell’Ufficio di ricerca sull’obesità presso il National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.

Sebbene l’incidenza sia bassa, le persone dovrebbero conoscere i gravi effetti avversi, ha detto Yanovski in un’intervista a JAMA.

Ma ha sottolineato che per molte persone con obesità, in particolare quelle con obesità più grave che hanno complicazioni correlate, è molto probabile che i benefici di questi farmaci superino i rischi.

Semaglutide è stato trovato altamente efficace per molti pazienti che cercano di gestire il proprio peso. Negli studi clinici, le persone che lo hanno ricevuto insieme a una dieta standard e all’intervento di esercizio fisico hanno perso in media circa il 15% del loro peso corporeo, vedendo anche miglioramenti nella salute cardiovascolare e glicemica e nel funzionamento fisico.

Semaglutide è uno dei numerosi agonisti del GLP-1, tra cui liraglutide e dulaglutide, che agiscono frenando l’appetito e ritardando lo svuotamento dello stomaco.

Questi farmaci simulano gli ormoni intestinali e la maggior parte dei loro effetti avversi sono gastrointestinali, tra cui nausea, vomito, stitichezza e diarrea. Ma oltre a questi problemi comuni, le complicazioni più rare e più gravi stanno guadagnando attenzione.

La recente analisi su JAMA si è concentrata su gravi disturbi dello stomaco e agonisti del GLP-1.

I ricercatori canadesi hanno confrontato i risultati di sicurezza per gli agonisti del GLP-1 e il bupropione-naltrexone, una vecchia classe di farmaci per la perdita di peso.

L’analisi retrospettiva ha incluso 4.144 persone con obesità a cui è stato prescritto liraglutide, 613 a cui è stato prescritto semaglutide e 654 a cui è stato prescritto il trattamento precedente.

Le persone con diabete nella loro cartella clinica sono state escluse dallo studio.

Il gruppo GLP-1 aveva un rischio 9 volte maggiore di pancreatite, un rischio 4 volte maggiore di ostruzione intestinale e un rischio più di 3 volte maggiore di gastroparesi, che causa paralisi dello stomaco.

I rischi assoluti nel gruppo GLP-1, tuttavia, erano tutti circa l’1% o meno all’anno di uso di GLP-1. E semaglutide e liraglutide non sono stati associati a malattie biliari, che colpiscono la cistifellea e la produzione di bile.

La pancreatite acuta e la malattia acuta della cistifellea sono effetti avversi noti degli agonisti del GLP-1 e sono elencati sulle etichette di tutte le formulazioni di semaglutide e liraglutide.

Yanovski, che non è stato coinvolto nello studio, ha detto che i risultati “rafforzano il fatto che si tratta di farmaci potenti e che tutti i farmaci hanno effetti collaterali”.

Tuttavia, ha osservato che mentre il rischio relativo era significativamente elevato per alcuni effetti avversi gastrointestinali, il rischio assoluto era ancora basso.

I limiti dello studio includevano la mancanza di informazioni sull’indice di massa corporea al basale, la quantità di peso perso e se gli agonisti del GLP-1 venissero effettivamente utilizzati per la perdita di peso, ha scritto Yanovski in una e-mail. Gli autori hanno anche notato quest’ultima limitazione nella loro lettera di ricerca.

Anche gli stomaci – e l’inaspettata espulsione del loro contenuto – hanno attirato l’attenzione degli anestesisti all’inizio di quest’anno.

L’aspirazione polmonare è una complicanza rara ma potenzialmente fatale dell’anestesia. Per ridurre il rischio di inalare il contenuto dello stomaco nei polmoni, i medici raccomandano ai pazienti di evitare cibi solidi per 6 ore e liquidi per 2 ore prima di interventi chirurgici programmati come colonscopie o protesi del ginocchio.

Segnalazioni di persone che usano agonisti GLP-1 che rigurgitano o aspirano cibo durante l’anestesia sono emerse questa primavera su riviste scientifiche. 

Alcuni dei rapporti erano sorprendenti a causa del volume del contenuto dello stomaco che i pazienti rigurgitavano nonostante avessero digiunato.

A giugno, l’American Society of Anesthesiologists ha avvertito i medici di queste preoccupazioni in una dichiarazione che ha anche fornito una guida aggiornata per non utilizzare agonisti GLP-1 giornalieri il giorno dell’intervento chirurgico elettivo e per interrompere le formulazioni settimanali, 7 giorni prima dell’intervento chirurgico.

Due fattori, lo svuotamento ritardato dello stomaco e la ridotta mobilità del tratto gastrointestinale, chiamato ileo, potrebbero spiegare perché le persone che usano agonisti del GLP-1 hanno problemi, ha detto Girish P. Joshi, anestesista presso l’Università del Texas Southwestern Medical Center di Dallas che ha contribuito a sviluppare la nuova guida.

Questo settembre, la FDA ha aggiornato l’etichetta di semaglutide per avvertire delle segnalazioni di ileo; L’etichetta di liraglutide ha aggiunto l’avvertimento all’inizio di quest’anno.

In un’intervista, Joshi ha detto di non essere stato sorpreso di apprendere degli effetti avversi più rari degli agonisti del GLP-1 poiché sempre più persone in tutto il mondo li usano sia per il diabete che per l’obesità.

Ha scritto in una recente dichiarazione su Anesthesia & Analgesia che studi di alta qualità “sono urgentemente necessari per indagare la sicurezza” di questi farmaci in relazione all’anestesia.

Anche il tempismo è importante, ha detto. Durante i primi 3-5 mesi di utilizzo di un agonista GLP-1, le persone possono sperimentare un maggiore ritardo nello svuotamento dello stomaco, che potrebbe aumentare la probabilità che il cibo rimanga nello stomaco il giorno dell’intervento chirurgico nonostante il digiuno.

A luglio, le segnalazioni di casi di depressione e suicidalità hanno spinto l’Agenzia europea per i medicinali a esaminare circa 150 casi di possibile autolesionismo e pensieri suicidi tra le persone che assumevano liraglutide o semaglutide.

La revisione includerà anche altri agonisti del recettore GLP-1 e dovrebbe concludersi a novembre, ha confermato un portavoce dell’agenzia a JAMA.

Yanovski ha detto che non è noto se i farmaci abbiano causato questi incidenti, ma che pensieri e comportamenti suicidi sono stati segnalati con altre classi di farmaci antiobesità.

Le etichette dei farmaci includono un’avvertenza per monitorare la depressione o i pensieri suicidi, ma altri agonisti del GLP-1 non riportano l’avvertenza.

Le persone con una storia di depressione o comportamento suicidario o ideazione sono state escluse dagli studi clinici di semaglutide e liraglutide. Secondo l’etichetta di liraglutide, 9 persone su 3384, o lo 0,3%, che hanno ricevuto il farmaco negli studi clinici hanno riportato ideazione suicidaria rispetto a 2 dei 1941 partecipanti, o lo 0,1%, che hanno ricevuto un placebo.

“È certamente una buona idea per i medici usare questi farmaci con cautela nelle persone che hanno una storia di suicidalità o sono attualmente suicida e monitorare i pazienti per questo”, ha detto Yanovski.

Gli agonisti del GLP-1 come il semaglutide sono pensati per essere farmaci per la gestione del peso a lungo termine e potenzialmente per tutta la vita.

Tuttavia, non si sa ancora molto sugli effetti avversi che possono manifestarsi nel tempo, specialmente tra le persone che assumono i farmaci per l’obesità.

Il carcinoma midollare della tiroide è un rischio potenziale sulla base di studi sui roditori, ma poiché il cancro è una malattia latente, ci vorranno molti anni per raccogliere dati sulle persone.

Un’anamnesi personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide è una controindicazione per dulaglutide, liraglutide e semaglutide, nonché per la tirzepatide recentemente approvata.

Quest’ultimo è un agonista del GLP-1 e del recettore del polipeptide insulinotropico (GIP) glucosio-dipendente, il che significa che imita 2 ormoni intestinali invece di solo 1.

“Stiamo iniziando le persone a prendere farmaci per periodi di tempo potenzialmente lunghi. Impareremo cose nuove su questi farmaci”, ha detto in un’intervista Kasia Lipska, professore associato di medicina in endocrinologia presso la Yale School of Medicine. Ma ha aggiunto che sospetta che questi effetti avversi recentemente riconosciuti saranno rari.

Alcuni studi hanno suggerito che le persone con diabete di tipo 2 che usano semaglutide possono avere un aumentato rischio di retinopatia, ha spiegato, ma non è stata trovata questa associazione in uno studio del 2018.

Sia Lipska che Yanovski hanno detto che gli effetti gastrointestinali comuni dei farmaci sono in genere da lievi a moderati e di solito diminuiscono nel tempo. Per aiutare l’organismo ad acclimatarsi, si consiglia ai pazienti di iniziare semaglutide con una dose settimanale di 0,25 mg e di aumentare fino a una dose massima settimanale di 2,4 mg.

Anche il dosaggio per una formulazione orale di semaglutide da assumere una volta al giorno approvata per il diabete di tipo 2, aumenta nel tempo.

“Iniziare con un basso livello e andare lentamente è importante per ridurre al minimo gli effetti collaterali”, ha detto Yanovski, aggiungendo che ci vogliono diversi mesi per titolare la dose completa. Alcune persone hanno bisogno di aumentare la dose ancora più lentamente.

Tollerare questi farmaci è importante, ma solo se c’è un beneficio. Circa il 15% delle persone perderà il 5% o meno del proprio peso corporeo. “Questi farmaci non funzionano per tutti”, ha detto Yanovski.

Con l’approvazione di tirzepatide, altre opzioni a base di ormoni stanno riempiendo la pipeline. In uno studio registrativo, il farmaco ha aiutato le persone a perdere una media di 23,6 kg (52 libbre), o il 22,5%, del loro peso corporeo. Dovrebbe essere disponibile negli Stati Uniti entro la fine del 2023, secondo il produttore.

Più lontano c’è il farmaco sperimentale retatrutide, che prende di mira 3 recettori ormonali: GLP-1 e GIP, più il glucagone. I partecipanti che hanno ricevuto retatrutide in uno studio di fase 2 hanno perso quasi un quarto del loro peso corporeo in meno di un anno.

Sia per tirzepatide che per retatrutide, gli effetti avversi gastrointestinali sono stati comuni e associati all’aumento delle dosi.

“Non conosciamo ancora gli effetti collaterali più rari. È troppo presto per dirlo, ci sono stati pochissimi di questi eventi nei singoli studi”, ha scritto Lipska in una e-mail.

Man mano che il panorama di questi farmaci si espande, i medici avranno bisogno di maggiori indicazioni. Esistono linee guida cliniche per i farmaci antiobesità, ma molte sono state scritte prima dell’uso diffuso di potenti agonisti del GLP-1, ha osservato Yanovski.

Anestesisti come Joshi, ad esempio, stanno lavorando per sviluppare nuove raccomandazioni. Ai pazienti potrebbe essere chiesto di interrompere l’assunzione di agonisti GLP-1 prima di un giorno o di una settimana prima dell’intervento chirurgico o potrebbe essere necessario ricevere un’ecografia per controllare il contenuto dello stomaco prima di essere somministrati in anestesia.

Nel frattempo, Joshi ha detto che i medici di base e gli endocrinologi dovrebbero consigliare ai pazienti sottoposti a procedure di dire all’anestesista se usano un agonista GLP-1.

Ausili decisionali simili a quelli sviluppati per la discussione sulle terapie per il diabete potrebbero aiutare i medici e i pazienti a impegnarsi in un processo decisionale condiviso sulle migliori opzioni per la perdita di peso, incluso il semaglutide, ha detto Lipska.

Yanovski è d’accordo: “I pazienti che stanno prendendo in considerazione questi farmaci dovrebbero avere un rapporto con il loro medico, che non solo valuta se questi farmaci sono giusti per loro, ma condivide il processo decisionale sui potenziali rischi e benefici e segue da vicino i pazienti in modo che possano identificare rapidamente se ci sono eventi avversi gravi”.