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I risultati, hanno detto i ricercatori, suggeriscono che il targeting selettivo di cromosomi extra può offrire una nuova via per il trattamento del cancro.
Un nuovo studio di Yale rivela che le cellule tumorali con cromosomi extra dipendono da quei cromosomi per la crescita del cancro ed eliminarli impedisce alle cellule di formare tumori.
I risultati, hanno detto i ricercatori, suggeriscono che il targeting selettivo di cromosomi extra può offrire una nuova via per il trattamento del cancro. Lo studio è stato pubblicato il 6 luglio sulla rivista Science.
Le cellule umane hanno tipicamente 23 coppie di cromosomi; I cromosomi extra sono un’anomalia nota come aneuploidia.
“Se si guarda alla pelle normale o al tessuto polmonare normale, ad esempio, il 99,9% delle cellule avrà il giusto numero di cromosomi”, ha detto Jason Sheltzer, assistente professore di chirurgia presso la Yale School of Medicine e autore senior dello studio. “Ma sappiamo da oltre 100 anni che quasi tutti i tumori sono aneuploidi”.
Tuttavia, non era chiaro quale ruolo giocassero i cromosomi extra nel cancro, ad esempio se causano il cancro o sono causati da esso.
“Per molto tempo, abbiamo potuto osservare l’aneuploidia ma non manipolarla. Semplicemente non avevamo gli strumenti giusti”, ha detto Sheltzer, che è anche ricercatore presso lo Yale Cancer Center.
“Ma in questo studio, abbiamo usato la tecnica di ingegneria genetica CRISPR per sviluppare un nuovo approccio per eliminare interi cromosomi dalle cellule tumorali, che è un importante progresso tecnico. Essere in grado di manipolare i cromosomi aneuploidi in questo modo porterà a una maggiore comprensione di come funzionano”.
Lo studio è stato co-condotto da ex membri del laboratorio Vishruth Girish, ora alla Johns Hopkins School of Medicine, e Asad Lakhani, ora ricercatore post-dottorato presso il Cold Spring Harbor Laboratory.
Utilizzando il loro approccio appena sviluppato – che hanno soprannominato Restoring Disomy in Aneuploid cells using CRISPR Targeting, o ReDACT – i ricercatori hanno preso di mira l’aneuploidia nel melanoma, nel cancro gastrico e nelle linee cellulari ovariche.
In particolare, hanno rimosso una terza copia aberrante della porzione lunga – nota anche come “braccio q” – del cromosoma 1, che si trova in diversi tipi di cancro, è legata alla progressione della malattia e si verifica all’inizio dello sviluppo del cancro.
“Quando abbiamo eliminato l’aneuploidia dai genomi di queste cellule tumorali, è stato compromesso il potenziale maligno di quelle cellule e hanno perso la loro capacità di formare tumori”, ha detto Sheltzer.
Sulla base di questa scoperta, i ricercatori hanno proposto che le cellule tumorali possano avere una “dipendenza da aneuploidia” – un nome che fa riferimento a ricerche precedenti che hanno scoperto che l’eliminazione degli oncogeni, che possono trasformare una cellula in una cellula tumorale, interrompe le capacità di formazione del tumore.
Questa scoperta ha portato a un modello di crescita del cancro chiamato “dipendenza da oncogeni”.
Quando hanno studiato come una copia extra del cromosoma 1q potrebbe promuovere il cancro, i ricercatori hanno scoperto che più geni stimolavano la crescita delle cellule tumorali quando erano sovrarappresentati, perché erano codificati su tre cromosomi invece dei tipici due.
Questa sovraespressione di alcuni geni ha anche indicato ai ricercatori una vulnerabilità che potrebbe essere sfruttata per colpire i tumori con aneuploidia.
Ricerche precedenti hanno dimostrato che un gene codificato sul cromosoma 1, noto come UCK2, è necessario per attivare determinati farmaci.
Nel nuovo studio, Sheltzer e i suoi colleghi hanno scoperto che le cellule con una copia extra del cromosoma 1 erano più sensibili a quei farmaci rispetto alle cellule con solo due copie, a causa della sovraespressione di UCK2.
Inoltre, hanno osservato che questa sensibilità significava che i farmaci potevano reindirizzare l’evoluzione cellulare lontano dall’aneuploidia, consentendo una popolazione cellulare con numeri cromosomici normali e, quindi, meno possibilità di diventare cancerose.
Quando i ricercatori hanno creato una miscela con il 20% di cellule aneuploidi e l’80% di cellule normali, le cellule aneuploidi hanno preso il sopravvento: dopo nove giorni, costituivano il 75% della miscela.
Ma quando i ricercatori hanno esposto la miscela aneuploide al 20% a uno dei farmaci dipendenti da UCK2, le cellule aneuploidi costituivano solo il 4% del mix nove giorni dopo.
“Questo ci ha detto che l’aneuploidia può potenzialmente funzionare come bersaglio terapeutico per il cancro”, ha detto Sheltzer.
“Quasi tutti i tumori sono aneuploidi, quindi se si dispone di un modo per colpire selettivamente quelle cellule aneuploidi, questo potrebbe, teoricamente, essere un buon modo per colpire il cancro pur avendo un effetto minimo sul tessuto normale e non canceroso”.
Sono necessarie ulteriori ricerche prima che questo approccio possa essere testato in uno studio clinico.
Ma Sheltzer mira a spostare questo lavoro in modelli animali, valutare ulteriori farmaci e altre aneuploidie e collaborare con le aziende farmaceutiche per avanzare verso studi clinici.
“Siamo molto interessati alla traduzione clinica”, ha detto Sheltzer. “Quindi stiamo pensando a come espandere le nostre scoperte in una direzione terapeutica”.
llustrazione di Michael S. Helfenbei
