Così le cellule tumorali manipolano le loro dimensioni per resistere ai trattamenti

 

Si restringono o sovradimensionano per sopravvivere ai farmaci.

 

 

Le cellule tumorali possono ridursi o sovradimensionarsi per sopravvivere al trattamento farmacologico o ad altre sfide all’interno del loro ambiente, hanno scoperto i ricercatori.

Gli scienziati dell’Institute of Cancer Research di Londra hanno combinato tecnologie di profilazione biochimica con analisi matematiche per rivelare come i cambiamenti genetici portano a differenze nelle dimensioni delle cellule tumorali e come questi cambiamenti potrebbero essere sfruttati da nuovi trattamenti.

I ricercatori ritengono che le cellule più piccole potrebbero essere più vulnerabili agli agenti dannosi per il DNA, come la chemioterapia combinata con farmaci mirati, mentre le cellule tumorali più grandi potrebbero rispondere meglio all’immunoterapia.

Lo studio, pubblicato sulla rivista Science Advances, è stato finanziato dallo stesso Institute of Cancer Research (ICR) nel suo ruolo di ente di beneficenza e ha combinato un’innovativa analisi delle immagini ad alta risoluzione con l’esame del DNA e delle proteine per studiare il controllo delle dimensioni in milioni di cellule tumorali della pelle.

Il melanoma è guidato da due diverse mutazioni genetiche: il 60% dei casi è causato da una mutazione del gene BRAF, mentre dal 20 al 30% dei casi è causato da una mutazione NRAS.

I ricercatori hanno deciso di studiare le differenze di dimensioni e forma delle cellule tumorali della pelle che ospitano le due mutazioni, utilizzando algoritmi matematici per analizzare enormi quantità di dati sul DNA e sulle proteine.

Le cellule tumorali BRAF-mutanti erano molto piccole, mentre le cellule tumorali mutanti NRAS erano molto più grandi. Le cellule NRAS resistenti ai farmaci erano ancora più grandi.

Le cellule più piccole sembrano essere in grado di tollerare livelli più elevati di danno al DNA, poiché sono molto concentrate con proteine che riparano il DNA, come PARP, BRCA1 o ATM1.

I ricercatori dell’ICR ritengono che questo potrebbe renderli più vulnerabili a farmaci come gli inibitori PARP –  che bloccano le proteine responsabili della riparazione del danno al DNA – specialmente se combinati con agenti dannosi per il DNA come la chemioterapia.

Al contrario, le cellule tumorali mutanti NRAS più grandi contenevano danni al loro DNA invece di ripararlo, accumulando mutazioni e allargandosi.

Queste cellule più grandi non erano così dipendenti dai maccanismi di riparazione del DNA, quindi l’uso di chemioterapia e inibitori PARP contro di loro potrebbe non essere altrettanto efficace.

Gli scienziati ritengono che le cellule più grandi potrebbero essere più sensibili all’immunoterapia, perché il loro maggior numero di mutazioni potrebbe farle sembrare più estranee al corpo. Stanno già esplorando questa teoria con ulteriori studi.

I ricercatori ritengono che le mutazioni BRAF e NRAS possano guidare le differenze nelle dimensioni delle cellule regolando i livelli di una proteina nota come CCND1 – che è coinvolta nella divisione cellulare, nella crescita e nel mantenimento del citoscheletro – e le sue interazioni con altre proteine.

Mentre lo studio si è concentrato sulle cellule tumorali della pelle, i ricercatori sospettano che questa capacità di modifica delle dimensioni e il suo impatto sulla risposta al trattamento sia comune a più tipi di cancro.

Hanno già identificato meccanismi simili nel cancro al seno e ora stanno studiando se i risultati potrebbero applicarsi ai tumori della testa e del collo.

La scoperta fornisce nuove informazioni su come la dimensione delle cellule tumorali influisce sulla malattia complessiva, consentendo migliori previsioni su come le persone con cancro risponderanno ai diversi trattamenti semplicemente analizzando le dimensioni delle cellule.

I farmaci esistenti potrebbero anche essere utilizzati per forzare le cellule tumorali in una dimensione desiderata prima di trattamenti come l’immunoterapia o la radioterapia, che potrebbero migliorare la loro efficacia.

“Pensiamo al cancro come fuori controllo e imprevedibile, ma abbiamo usato l’analisi delle immagini e la proteomica per mostrare per la prima volta che alcuni cambiamenti genetici e proteici portano a un cambiamento controllato nelle dimensioni delle cellule tumorali. Le cellule tumorali possono ridursi o crescere per migliorare la loro capacità di riparare o contenere i danni al DNA e questo a sua volta può renderle resistenti a determinati trattamenti” afferma il professor Chris Bakal, professore di morfodinamica del cancro presso l’Institute of Cancer Research di Londra.

“Pensiamo che la nostra ricerca abbia un reale potenziale diagnostico. Osservando le dimensioni delle cellule, i patologi potrebbero prevedere se un farmaco funzionerà o se le cellule saranno resistenti. In futuro, potrebbe anche essere possibile utilizzare l’intelligenza artificiale per aiutare a guidare il patologo, facendo una rapida valutazione delle dimensioni delle cellule e quindi i trattamenti che hanno maggiori probabilità di funzionare.

“Speriamo anche che la nostra scoperta porti a nuove strategie di trattamento, ad esempio la creazione di farmaci per colpire le proteine che regolano le dimensioni delle cellule”.

“Questo studio intrigante e fondamentale fornisce una correlazione tra le alterazioni genetiche nelle cellule tumorali della pelle e le dimensioni delle cellule. Apre il potenziale di utilizzare alterazioni genetiche e dimensioni cellulari come biomarcatori per come il cancro della pelle risponderà ai trattamenti. È particolarmente eccitante che la dimensione delle cellule possa anche essere un importante biomarcatore per il modo in cui altri tumori, come i tumori al seno o alla testa e al collo, rispondono ai trattamenti” conclude Il professor Kristian Helin, amministratore delegato dell’Institute of Cancer Research di Londra.