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Il collagene specifico del tumore ne promuove la progressione del cancro migliorando un microbioma che favorisce il tumore stesso.
Le cellule tumorali producono piccole quantità della propria forma di collagene, creando una matrice extracellulare unica che colpisce il microbioma tumorale e protegge dalle risposte immunitarie, secondo un nuovo studio condotto da ricercatori dell’Università del Texas MD Anderson Cancer Center.
Questa struttura anormale del collagene è fondamentalmente diversa dal normale collagene prodotto nel corpo umano, fornendo un obiettivo altamente specifico per le strategie terapeutiche.
Questo studio, pubblicato su Cancer Cell, si basa sui risultati precedentemente pubblicati dal laboratorio di Raghu Kalluri, MD, Ph.D., presidente di Cancer Biology e direttore delle operazioni per il James P. Allison Institute, per portare una nuova comprensione dei ruoli unici del collagene prodotto dai fibroblasti e dalle cellule tumorali.
”Le cellule tumorali producono un collagene atipico per creare la propria matrice extracellulare protettiva che aiuta la loro proliferazione e la loro capacità di sopravvivere e respingere le cellule T del sistema immunitario. Cambia anche il microbioma in un modo che li aiuta a prosperare “, ha detto Kalluri, autore senior dello studio. “Scoprire e comprendere questo adattamento unico può aiutarci a indirizzare trattamenti più specifici per combattere questi effetti”.
Il collagene di tipo I, la proteina più abbondante nel corpo, è prodotto dai fibroblasti e si trova principalmente nelle ossa, nei tendini e nella pelle. In precedenza, si credeva che il collagene nei tumori promuovesse lo sviluppo del cancro, ma il laboratorio di Kalluri ha dimostrato che probabilmente svolge un ruolo protettivo nel sopprimere la progressione del cancro del pancreas.
Nella sua forma normale, il collagene è costituito da due catene α1 e una catena α2, che si assemblano per formare una struttura a tripla elica come parte della matrice extracellulare. Tuttavia, studiando le linee cellulari del cancro del pancreas umano, i ricercatori hanno scoperto che le cellule esprimevano solo il gene α1 (COL1a1), mentre i fibroblasti esprimevano entrambi i geni.
Ulteriori analisi hanno rivelato che le cellule tumorali hanno silenziato il gene α2 (COL1a2) attraverso l’ipermetilazione epigenetica, risultando in un “omotrimero” di collagene specifico del cancro costituito da tre catene α1.
La perdita di collagene specifico del tumore riduce la progressione del cancro: potrebbe aumentare la risposta immunitaria antitumorale
Per studiare gli effetti reali di questa osservazione, i ricercatori hanno creato modelli murini di cancro al pancreas con COL1a1 cancellato solo nelle cellule tumorali. La perdita di questo omotrimero specifico del cancro ha ridotto la proliferazione delle cellule tumorali e riprogrammato il microbioma tumorale.
Ciò ha portato a una minore immunosoppressione, che è stata associata ad un aumento dell’infiltrazione delle cellule T e all’eliminazione delle cellule tumorali.
Inoltre, questi topi hanno risposto più favorevolmente all’immunoterapia anti-PD1, suggerendo che il targeting di questo collagene specifico del cancro potrebbe aiutare a rafforzare la risposta immunitaria antitumorale.
“Questa scoperta illustra l’importanza dei modelli murini, poiché è stato solo quando abbiamo notato una differenza nella loro sopravvivenza che abbiamo scoperto che questa variante anormale del collagene esisteva ed era prodotta specificamente dalle cellule tumorali”, ha detto Kalluri. “Poiché è generato in quantità così piccole rispetto al normale collagene, l’omotrimero sarebbe altrimenti passato inosservato senza strumenti specifici per differenziarli”.
Il collagene specifico del cancro altera il microbioma tumorale e il profilo immunitario
Data la relazione tra i microbiomi intestinali e tumorali e le risposte immunitarie, i ricercatori hanno anche esplorato il microbioma nei loro modelli murini.
È interessante notare che la perdita del collagene specifico del cancro ha portato a cambiamenti nella composizione batterica all’interno del tumore. C’è stata una corrispondente diminuzione delle cellule soppressori derivate da mieloidi (MDSC) e un aumento delle cellule T, contribuendo a risultati di sopravvivenza favorevoli.
Questi effetti sono stati completamente invertiti interrompendo il microbioma con antibiotici, suggerendo che il collagene specifico del cancro ne promuove la progressione migliorando un microbioma che favorevole al tumore.
Questa è la prima prova che la matrice extracellulare influenza direttamente il microbioma tumorale, il che potrebbe aiutare i ricercatori a capire come le cellule tumorali hanno sviluppato questi adattamenti contro una risposta immunitaria.
Il collagene specifico del cancro e i suoi recettori rappresentano nuovi bersagli terapeutici
Lo studio ha anche scoperto che il collagene anormale sovraregola le vie del segnale associate alla proliferazione delle cellule tumorali legandosi a una proteina di superficie chiamata integrina α3. Infatti, la soppressione dell’integrina α3 in vivo ha aumentato l’infiltrazione delle cellule T e la sopravvivenza prolungata, evidenziando questa interazione come un bersaglio molto specifico per potenziali strategie terapeutiche.
”Nessun’altra cellula nel normale corpo umano rende questo collagene unico, quindi offre un enorme potenziale per lo sviluppo di terapie altamente specifiche che possono migliorare le risposte dei pazienti al trattamento”, ha detto Kalluri. “A molti livelli, questa è una scoperta fondamentale e un ottimo esempio di come la scienza di base sveli importanti scoperte che potrebbero in seguito avvantaggiare i nostri pazienti”.
Mentre l’attuale studio ha esaminato specificamente il cancro del pancreas, Kalluri ha osservato che gli omotrimeri di collagene sono visti anche in altri tipi di cancro, compresi i tumori del polmone e del colon, il che significa un possibile principio unificante con ampie implicazioni per il trattamento del cancro.
