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Dopo 20 anni colmati i gap della sequenza del nostro DNA non ancora mappati. Ma in due decenni il contributo che la scperta ha apportato alla medicina non è stato quello atteso.
Il 31 marzo sulla rivista Science è comparso un articolo che annuncia la completa mappatura del DNA umano. Un lavoro iniziato alla fine del secolo scorso, quando il progresso tecnologico ha permesso di accedere finalmente a questo recondito livello di analisi genetica.
Nel 2003, gli scienziati del Progetto Genoma Umano e della società biotech Celera Genomics hanno risolto la parte più grande del puzzle, sequenziando la maggior parte dei 3 miliardi di lettere contenute nel DNA umano. Ma le limitazioni tecnologiche dell’epoca lasciavano un 15% della sequenza ancora da decodificare.
La maggior parte delle regioni non mappate erano concentrate attorno ai telomeri (i cappucci alle estremità dei cromosomi) e ai centromeri (le sezioni centrali densamente impacchettate dei cromosomi).
Nel 2013, i ricercatori hanno ridotto questo divario a solo l’8%, ma non sono riusciti a posizionare 200 milioni di coppie di basi, l’equivalente di un intero cromosoma.
Il DNA è costituito da minuscole molecole chiamate nucleotidi, ognuna delle quali contiene un gruppo fosfato, una molecola di zucchero e una base di azoto. I quattro tipi di basi azotate (adenina, timina, guanina e citosina) si accoppiano per creare i pioli sulla doppia elica del DNA che codifica la nostra identità genetica.
Due filamenti di queste doppie eliche formano un cromosoma e gli esseri umani hanno un totale di 23 coppie cromosomiche, una per ciascun genitore. Il sequenziamento del DNA è il processo di comprensione dell’ordine dei blocchi costitutivi della coppia di basi in una sezione del DNA.
Il nuovo lavoro – realizzato da un consorzio di scienziati guidato dal National Human Genome Research Institute, dall’Università della California, da Santa Cruz e dall’Università di Washington a Seattle – riempie finalmente l’ultimo 8% delle lettere del DNA, o coppie di basi, che prima non avevano casa nella sequenza.
Per completare il Progetto Genoma Umano, i ricercatori si sono affidati a tecnologie a lettura breve, che hanno scansionato diverse centinaia di coppie di basi alla volta, separandole in frammenti di DNA minuscoli rispetto all’intero genoma.
Il lavoro è stato anche difficile perché i due cromosomi in una coppia provenivano da persone diverse (uno da ciascun genitore), rendendo più complicato distinguere tra sequenze di DNA dallo stesso tratto del genoma.
I metodi di lettura prolungata hanno permesso al team di mettere insieme alcune delle sezioni più difficili e ripetitive del codice. Il risultato: hanno scoperto 115 nuovi geni, arrivando a un totale di 19.969.
Tuttavia, la creazione della prima sequenza intera non sarà la fine degli sforzi dei ricercatori. Stimano che circa lo 0,3% del genoma potrebbe contenere errori e i ricercatori avranno bisogno di migliori metodi di controllo della qualità per verificare queste regioni difficili da sequenziare.
Quando il Progetto Genoma Umano si è concluso, c’erano grandi aspettative, perché si pensava e si sperava che accedere alla struttura base che determina e caratterizza gli esseri viventi, cioè i loro geni, fosse la chiave per aprire la porta ai segreti delle malattie e a sviluppare nuove mirabolanti cure.
Nel giugno del 2000, una volta completata la prima bozza, con un budget inferiore al previsto di 2,7 miliardi di dollari e con diversi anni di anticipo, il presidente degli Stati Uniti Bill Clinton dichiarava:
“Oggi stiamo apprendendo il linguaggio con cui Dio ha creato la vita. Acquisiamo una soggezione persino maggiore per la complessità, la bellezza, la meraviglia del dono più divino e sacro di Dio. Con questa profonda e nuova conoscenza, l’umanità è sul punto di acquisire un immenso nuovo potere di guarire. La scienza genomica avrà un impatto reale sulla nostra vita, e persino su quella dei nostri figli. Rivoluzionerà la diagnosi, la prevenzione e la terapia della maggior parte, se non di tutte, le patologie umane”.
Negli anni seguenti, però, le cose non sono andate proprio come il presidente aveva predetto e dal proclamato entusiasmo si è passati alla delusione: il contributo che la conoscenza della sequenza completa del DNA ha dato alla medicina non è stato quello atteso. Se da una parte ha indubbiamente contribuito nelle terapie di alcune patologie importanti, dall’altra non ci ha rivelato quanto tepidamente aspettato riguardo le cause di molte comuni malattie.
In sotanza, è emerso che la maggior parte delle patologie non è legata a un singola variante genetica, come invece ci si aspettava, ma ha decine o centinaia di connessioni con altrettanti geni.
È pertanto sfumata la possibilità, come ci si augurava in precedenza, di eradicare una patolgia tramite correzioni genetiche con tecniche di editing di DNA, o sviluppare farmaci che agivano selettivamente su ciò che il singolo gene mutato produce.
La molteplicità di geni coinvolti nelle patologie ha pertanto preculso di percorrere questa strada, anche se nell’ambito di alcune malttie rare o determinate da una specifica mutazione, sono stati fatti notevoli progressi.
Quello che manca è una visione d’insieme, cioè il sequenziamento del DNA di tanti individui diversi, in modo da confrontare le differenze per ogni soggetto.
Èl’obiettivo dello Human Pangenome Reference Consortium, un gruppo che mira a sequenziare più di 300 genomi umani da tutto il mondo. Questa iniziativa non solo darà agli scienziati uno sguardo migliore su quali parti del genoma differiscono tra gli individui, ma li aiuterà anche a capire meglio come emergono le diverse malattie genetiche e come trattarle al meglio.
