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Gli scienziati di Johns Hopkins sviluppano terapie mirate per linfomi e leucemie a cellule T: un nuovo farmaco completa una coppia di strumenti progettati con precisione per i tumori rari e spesso trascurati.
I ricercatori del Ludwig Center del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center hanno sviluppato un nuovo trattamento che prende di mira selettivamente i tumori a cellule T TRBC2-positive, ampliando un approccio di precisione che hanno stabilito nel 2024 per i tumori TRBC1-positivi.
La terapia, un coniugato anticorpo-farmaco, mira a una proteina espressa sulla superficie dei tumori delle cellule T per somministrare un farmaco che uccide le cellule tumorali.
Il lavoro, pubblicato il 22 dicembre su Nature Cancer, offre un’opzione terapeutica da tempo ricercata per metà dei linfomi e delle leucemie a cellule T che esprimono la variante TRBC2 del recettore delle cellule T.
I linfomi a cellule T e le leucemie colpiscono circa 100.000 persone in tutto il mondo ogni anno.
Queste neoplasie a cellule T, rare e scientificamente complesse, hanno ricevuto molti meno investimenti farmaceutici rispetto alle leucemie e ai linfomi a cellule B e offrono meno opzioni di trattamento.
Di conseguenza, gli adulti con tumori a cellule T recidivanti hanno tassi di sopravvivenza a cinque anni dal 7% al 38%.
“C’è una situazione difficile,” afferma l’autrice senior Suman Paul, professoressa associata di oncologia, “perché, a differenza delle terapie con cellule B — dove eliminare sia le cellule B cancerose che quelle sane è tollerabile — le terapie che mirano alle cellule T devono preservare abbastanza cellule T normali affinché i pazienti possano sopravvivere alle infezioni.”
“La parte complicata è che se il farmaco uccide sia il linfoma delle cellule T che le normali cellule T, allora è molto difficile per quella persona sopravvivere,” spiega Paul. “Dobbiamo essere consapevoli che deve eliminare il cancro, ma non può eliminare completamente le normali cellule T.”
Un modo per raggiungere questo equilibrio è mirare a TRBC1 o TRBC2, due varianti genetiche mutuamente esclusive del recettore delle cellule T.
Le cellule T normali sono un mix di popolazioni TRBC1-positive (~40%) e TRBC2-positive (~60%), ma ogni tumore a cellule T esprime solo una delle due varianti.
Il targeting selettivo della variante TRBC associata al cancro preserva circa il 40%–60% delle cellule T normali. Nel 2024, il team ha pubblicato i risultati sul primo anticorpo terapeutico mirando a TRBC1.
Tuttavia, fino ad ora non esisteva un anticorpo terapeutico specifico per TRBC2, lasciando metà dei pazienti senza un approccio equivalente.
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno utilizzato una libreria di anticorpi mostrata dal fagio, uno strumento potente per scoprire nuovi anticorpi, per creare JX1.1, un nuovo anticorpo che riconosce solo il bersaglio proteico TRBC2 e non la proteina simile TRBC1.
“Il nostro anticorpo è stato sviluppato utilizzando SLISY, una piattaforma di sequenziamento di nuova generazione per l’identificazione rapida di candidati anticorpi da una libreria di fagi”, afferma Ken Kinzler,Barry Family Professor in Oncology e direttore del Ludwig Center.
I ricercatori hanno poi collegato il nuovo anticorpo JX1.1 al farmaco anti-cellule cancero-pirolovabenzodiazepina per generare un coniugato anticorpo-farmaco (ADC).
In studi di laboratorio utilizzando linee cellulari tumorali e modelli animali, hanno riscontrato che il nuovo ADC è altamente specifico per i tumori TRBC2, distinguendo chiaramente tra cellule T normali TRBC2-positive e TRBC1-positive.
L’ADC ha eliminato le cellule tumorali TRBC2-positive, portando a una regressione tumorale robusta nei modelli animali con tossicità minima.
Tutti i topi trattati con JX1.1 hanno mantenuto l’eliminazione del cancro rilevabile per tutto il periodo di follow-up di 150 giorni.
“Lo sviluppo insieme degli anticorpi TRBC1 e TRBC2 ora fornisce un ‘set abbinato’ concettuale di strumenti di precisione per la grande maggioranza dei pazienti con tumori a cellule T”, afferma Paul.
