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Un trattamento rivoluzionario per la rara e devastante sindrome da epilessia si basa su anni di ricerca guidati dallo scienziato dell’Università Ebraica, il Prof. Rami Aqeilan.
Un neonato di otto mesi con una grave epilessia genetica è diventato il primo paziente al mondo a ricevere una terapia sperimentale di sostituzione genica progettata per ripristinare la funzione del gene WWOX direttamente nel cervello.
Il trattamento, somministrato presso lo Schneider Children’s Medical Center of Israel, rappresenta una tappa significativa nello sviluppo di terapie genetiche di precisione per disturbi neurologici rari.
La terapia si basa su oltre un decennio di ricerca guidata dal Prof. Rami Aqeilan del Centro Lautenberg per l’Immunologia e la Ricerca sul Cancro presso la Facoltà di Medicina dell’Università Ebraica di Gerusalemme.
L’iniziativa ha riunito scienziati, clinici e leader della biotecnologia provenienti da Israele e dagli Stati Uniti, tra cui la dottoressa Naama Orenstein e la dottoressa Dror Kraus dello Schneider Children’s Medical Center e la dottoressa Yael Weiss, CEO di Mahzi Therapeutics.
Il neonato sembrava sano alla nascita ma ha iniziato a sperimentare gravi crisi epilettiche a sei settimane di età. I test genetici hanno rivelato un raro difetto ereditario nel gene WWOX, che causa la sindrome WOREE (encefalopatia epilettica correlata a WWOX), un disturbo devastante caratterizzato da epilessia ad esordio precoce e resistente ai farmaci, profondo deficit dello sviluppo e alto rischio di morte prematura.
Sebbene la mutazione specifica trattata in questo caso sia particolarmente diffusa tra gli individui di origine ebraica yemenita, numerose varianti causatrici di malattie del gene WWOX sono state identificate in tutto il mondo.
Queste mutazioni compromettono analogamente la funzione di WWOX e sono associate a gravi disturbi neuroevolutivi, inclusa la sindrome di WOREE.
Sebbene WWOX sia stato originariamente studiato per il suo ruolo nella biologia del cancro, la ricerca del Prof. Aqeilan ha rivelato che il gene è essenziale anche per lo sviluppo normale del cervello e la funzione neurologica.
Utilizzando modelli murini geneticamente modificati privi di espressione WWOX nel cervello, il suo laboratorio ha dimostrato che la perdita del gene causa gravi anomalie neurologiche, tra cui epilessia, ritardo nello sviluppo, mielinizzazione difettosa e morte prematura—rispecchiando da vicino i sintomi osservati nei bambini con sindrome WOREE.
Sulla base di questi risultati, il team di ricerca ha sviluppato una strategia di sostituzione genica utilizzando un vettore virale adeno-associato (AAV9) per fornire una copia sana del gene WWOX ai neuroni.
Negli studi preclinici, una singola somministrazione ha ripristinato l’espressione di WWOX e migliorato crisi epilettiche, deficit neurologici, anomalie di crescita e sopravvivenza nei modelli animali, fornendo una prova di concetto per un approccio terapeutico alle malattie correlate a WWOX.
“Questo momento rappresenta il culmine di molti anni di ricerca di base e traslazionale”, ha detto il Prof. Rami Aqeilan. “Quello che era iniziato come uno sforzo per comprendere la funzione biologica di un gene si è evoluto in una potenziale strategia terapeutica per i bambini colpiti da una delle forme più gravi di epilessia genetica.”
Dopo anni di ricerca e sviluppo accademico, la tecnologia è stata concessa in licenza a Mahzi Therapeutics, cheICH ha fatto avanzare il programma fabbricando il vettore di terapia genica di grado clinico e supportando le attività traslazionali e regolatorie.
Dopo che la dottoressa Orenstein e i suoi colleghi avviarono un programma di uso compassionevole per il bambino, e dopo ampie preparazioni e approvazioni regolatorie, la terapia fu somministrata direttamente nel cervello del neonato.
Un mese dopo il trattamento, il bambino è rimasto clinicamente stabile ed è stato dimesso dall’ospedale.
Durante questo primo periodo di osservazione non era stata segnalata alcuna recidiva delle gravi crisi che in precedenza minacciavano il suo sviluppo e la sua sopravvivenza.
Sarà necessario un follow-up clinico a lungo termine per valutare la sicurezza e l’efficacia del trattamento.
“Questo risultato dimostra il potere di combinare scoperta scientifica, eccellenza clinica e collaborazione internazionale”, ha detto Aqeilan.
“Evidenzia come la ricerca fondamentale possa progredire dal laboratorio verso potenziali nuove opzioni di trattamento per i pazienti con malattie genetiche rare.”
Questa scoperta si basa su un corpus di ricerche riconosciute a livello internazionale del laboratorio di Aqeilan che hanno stabilito WWOX come un regolatore critico dello sviluppo e della funzione del sistema nervoso.
Il lavoro ha contribuito a gettare le basi per nuovi approcci terapeutici ai rari disturbi neurologici genetici e ha ricevuto supporto internazionale, incluso un finanziamento Proof-of-Concept del Consiglio Europeo della Ricerca volto a promuovere la terapia genica WWOX verso l’applicazione clinica.
Sebbene il neonato continui a essere strettamente monitorato, il trattamento rappresenta un passo importante nello sviluppo di terapie personalizzate per le rare epilessie genetiche e offre speranza alle famiglie colpite da disturbi correlati a WWOX in tutto il mondo.
