Farmaco antitumorale elimina i tumori aggressivi in una sperimentazione clinica

I ricercatori dimostrano che un anticorpo ingegnerizzato migliora una classe di farmaci che ha lottato per mantenere la sua promessa iniziale.

 

 

Negli ultimi 20 anni, una classe di farmaci antitumorali chiamati anticorpi agonisti CD40 ha mostrato grandi promesse e ha provocato grande delusione.

Sebbene efficaci nell’attivare il sistema immunitario per uccidere le cellule tumorali nei modelli animali, i farmaci hanno avuto un impatto limitato sui pazienti negli studi clinici e hanno causato risposte infiammatorie pericolosamente sistemiche, bassa conta piastrinica e tossicità epatica, tra le altre reazioni avverse, anche a basse dosi.

Ma nel 2018, il laboratorio di Jeffrey V. Ravetch della Rockefeller University ha dimostrato di poter ingegnerizzare un anticorpo agonista CD40 potenziato in modo da migliorarne l’efficacia e poter essere somministrato in modo da limitare gravi effetti collaterali.

I risultati provengono da ricerche sui topi, geneticamente modificati per imitare i percorsi rilevanti negli esseri umani. Il passo successivo è stato quello di avere una sperimentazione clinica per vedere l’impatto del farmaco sui pazienti oncologici.

Ora i risultati della sperimentazione clinica di fase 1 del farmaco, soprannominato 2141-V11, sono stati pubblicati su Cancer Cell. Su 12 pazienti, sei hanno visto i loro tumori ridursi, inclusi due che li hanno visti scomparire completamente.

“Vedere queste riduzioni significative e persino la remissione completa in un sottogruppo così piccolo di pazienti è piuttosto notevole”, afferma il primo autore Juan Osorio, assistente professore in visita presso il Leonard Wagner Laboratory of Molecular Genetics and Immunology di Ravetch e oncologo medico presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

In particolare, l’effetto non si è limitato ai tumori che sono stati iniettati con il farmaco; I tumori in altre parti del corpo si sono ridotti o sono stati distrutti dalle cellule immunitarie.

“Questo effetto, in cui si inietta localmente ma si vede una risposta sistemica, non è qualcosa che si vede molto spesso in nessun trattamento clinico”, osserva Ravetch. “È un altro risultato molto drammatico e inaspettato del nostro processo”.

Miglioramenti tecnici

Il CD40 è un recettore della superficie cellulare e membro della superfamiglia dei recettori del fattore di necrosi tumorale (TNF), proteine che sono in gran parte espresse dalle cellule immunitarie.

Quando viene attivato, il CD40 spinge il resto del sistema immunitario a entrare in azione, promuovendo l’immunità antitumorale e sviluppando risposte delle cellule T specifiche per il tumore.

Nel 2018, il laboratorio di Ravetch, che è stato supportato in questa linea di ricerca dal Rockefeller’s Therapeutic Development Fund, fondato dal fiduciario Julian Robertson e proseguito dalla Black Family Foundation, ha ingegnerizzato 2141-V11, un anticorpo CD40 che si lega strettamente ai recettori CD40 umani e viene modificato per migliorare la sua reticolazione coinvolgendo anche uno specifico recettore Fc.

Si è dimostrato 10 volte più potente nella sua capacità di suscitare una risposta immunitaria antitumorale.

Hanno poi cambiato il modo in cui somministravano il farmaco.

L’approccio a lungo termine era stato quello di somministrarlo per via endovenosa. Ma i recettori CD40 sono molto diffusi, quindi troppe cellule non cancerose lo raccolgono, portando ai ben noti effetti collaterali tossici. Invece, hanno iniettato il farmaco direttamente nei tumori.

“Quando l’abbiamo fatto, abbiamo visto solo una lieve tossicità”, dice Ravetch.

Questi risultati sono diventati la base dello studio clinico di fase 1 descritto nel presente studio, che mirava a determinare una dose clinica iniziale del farmaco e a comprendere meglio i meccanismi alla base della sua efficacia.

Induzione della remissione

Lo studio ha incluso 12 pazienti che rappresentano una miriade di tipi di cancro metastatico: melanoma, carcinoma a cellule renali e diversi tipi di cancro al seno.

Di questi 12, nessuno ha sofferto dei gravi effetti collaterali osservati con altri farmaci CD40.

Sei hanno sperimentato una riduzione sistemica del tumore, di cui due hanno avuto una risposta completa, il che significa che il loro cancro è scomparso completamente.

I due pazienti che hanno avuto la remissione completa avevano rispettivamente il melanoma e il cancro al seno, entrambi notoriamente aggressivi e recidivanti.

“La paziente con melanoma aveva dozzine di tumori metastatici alla gamba e al piede, e le abbiamo iniettato solo un tumore sulla coscia”, dice Ravetch.

“Dopo più iniezioni di quel tumore, tutti gli altri tumori sono scomparsi. La stessa cosa è successa nella paziente con carcinoma mammario metastatico, che aveva anche tumori alla pelle, al fegato e ai polmoni. E anche se abbiamo iniettato solo il tumore della pelle, abbiamo visto tutti i tumori scomparire”.

I campioni di tessuto provenienti dai siti tumorali hanno rivelato l’attività immunitaria stimolata dal farmaco.

“Siamo rimasti piuttosto sorpresi di vedere che i tumori si sono riempiti di cellule immunitarie, tra cui diversi tipi di cellule dendritiche, cellule T e cellule B mature, che hanno formato aggregati simili a qualcosa di simile a un linfonodo”, dice Osorio.

“Il farmaco crea un microambiente immunitario all’interno del tumore e sostituisce essenzialmente il tumore con queste strutture linfoidi terziarie”.

La presenza di strutture linfoidi terziarie (TLS) è associata a una migliore prognosi e risposta all’immunoterapia, osserva Osorio.

Hanno anche trovato TLS nei tumori che non hanno iniettato.

“Una volta che il sistema immunitario identifica le cellule tumorali, le cellule immunitarie migrano verso i siti tumorali non iniettati”, dice.

Migliorare l’immunoterapia

I risultati hanno dato il via a una serie di altri studi clinici a cui il laboratorio Ravetch sta attualmente collaborando con i ricercatori del Memorial Sloan Kettering e della Duke University.

Ora, in fase 1 o di fase 2, gli studi stanno studiando l’effetto del 2141-V11 su tumori specifici, tra cui il cancro alla vescica, il cancro alla prostata e il glioblastoma, tutti aggressivi e difficili da trattare. Collettivamente, quasi 200 persone sono state arruolate negli studi.

Questi studi aiuteranno a chiarire il motivo per cui alcuni pazienti rispondono al 2141-V11 e altri no, e come potenzialmente cambiare la situazione.

Ad esempio, i due pazienti nello studio clinico il cui cancro è scomparso avevano entrambi un’elevata clonalità delle cellule T – killer chiave delle cellule tumorali – quando hanno iniziato lo studio.

“Ciò suggerisce che ci sono alcuni requisiti da parte del sistema immunitario affinché questo farmaco funzioni, e siamo in procinto di sezionare queste caratteristiche in modo più dettagliato in questi studi più ampi”.

“Come regola generale, solo il 25-30% dei pazienti risponderà all’immunoterapia, quindi la sfida più grande nel campo è cercare di determinare quali pazienti ne trarranno beneficio. Quali sono gli indicatori o predittori di risposta? E come possiamo convertire i non responder in responder?”