Fibrosi cistica: nanoparticelle correggono le mutazioni delle cellule staminali

I ricercatori dell’UT Southwestern Medical Center hanno sviluppato nanoparticelle che hanno modificato con successo il gene che causa la malattia nei polmoni di un modello murino di fibrosi cistica (FC), scambiando una forma mutata con una sana che persisteva nelle cellule staminali.

 

 

I ricercatori dell’UT Southwestern Medical Center hanno sviluppato nanoparticelle che hanno modificato con successo il gene che causa la malattia nei polmoni di un modello murino di fibrosi cistica (FC), scambiando una forma mutata con una sana che persisteva nelle cellule staminali.

Le loro scoperte, riportate su Science, potrebbero offrire speranza alle persone affette da fibrosi cistica e altre malattie polmonari genetiche debilitanti.

“Se questi risultati nei topi possono essere tradotti negli esseri umani, la scoperta suggerisce che la terapia di editing del genoma a dose singola può fornire anni a una vita di benefici terapeutici nelle persone con FC”, ha detto il leader dello studio Daniel Siegwart, professore di ingegneria biomedica e biochimica e presso l’Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center presso l’UT Southwestern.

L’editing genetico, un gruppo di tecnologie progettate per correggere le mutazioni che causano malattie nel genoma, ha il potenziale per rivoluzionare la medicina, ha spiegato il dottor Siegwart.

Sarà necessario indirizzare queste tecnologie a specifici organi, tessuti o popolazioni cellulari per trattare i pazienti in modo efficace e sicuro.

Nel 2020, il Siegwart Lab ha segnalato un nuovo approccio chiamato Selective Organ Targeting, o SORT, che utilizza componenti specifici nelle nanoparticelle lipidiche (LNP) che incapsulano le molecole di editing genetico per colpire determinati organi.

Sebbene i ricercatori abbiano dimostrato che SORT potrebbe fornire ai polmoni un meccanismo di editing genetico, non era noto se questa strategia potesse modificare con successo le cellule staminali polmonari.

Poiché il rivestimento dei polmoni si rinnova ogni pochi mesi, la modifica dei geni che causano la malattia nelle cellule staminali è essenziale per fornire una terapia di lunga durata, ha detto il dottor Siegwart.

Un tale trattamento sarebbe particolarmente utile per circa il 10% delle persone con FC la cui malattia è causata da mutazioni rare in un gene chiamato CFTR o da un tipo di mutazione CFTR specifico noto come mutazioni “nonsenso”, come R553X.

La loro malattia non può essere trattata con Trikafta, un farmaco che è l’attuale terapia gold standard per la fibrosi cistica.

I ricercatori hanno inizialmente lavorato con topi sani che sono stati geneticamente manipolati in modo che le cellule sottoposte a modifica genetica si illuminassero di rosso.

Hanno quindi somministrato per via endovenosa SORT LNP contenenti macchinari di editing genetico mirati ai polmoni.

Un bagliore rosso persistente nei polmoni ha mostrato che le cellule con geni modificati sono rimaste presenti per almeno 22 mesi.

Ulteriori indagini hanno mostrato che oltre il 70% delle cellule staminali polmonari degli animali era stato sottoposto a editing genetico.

In un altro esperimento, i ricercatori hanno utilizzato il sistema SORT su cellule polmonari isolate da persone con FC che sono state coltivate a un’interfaccia aria-liquido, uno scenario che imita la biologia del polmone ed è considerato un forte predittore di efficacia terapeutica negli esseri umani.

I test hanno dimostrato che i geni mutanti nella maggior parte delle cellule sono stati corretti, portando a un ripristino dell’attività funzionale paragonabile a quello che può essere ottenuto quando i pazienti idonei sono trattati con Trikafta.

Successivamente, i ricercatori hanno lavorato con topi portatori della mutazione R553X.

Sebbene i modelli murini di FC non manifestino i sintomi respiratori caratteristici della FC umana, presentano differenze fisiologiche distinte rispetto ai topi sani.

Gli esperimenti hanno dimostrato che l’editing genetico ha avuto successo anche in questo modello di malattia.

Nel loro insieme, ha detto il dottor Siegwart, questi risultati suggeriscono che l’editing genetico che utilizza SORT è promettente per il trattamento della fibrosi cistica e possibilmente di altre malattie polmonari genetiche a lungo termine.

Saranno necessarie ulteriori ricerche per studiare questo approccio in modelli animali che condividono i sintomi della fibrosi cistica e per garantire la sicurezza di questa terapia prospettica.