L’uso dell’inibitore PRMT5 in combinazione con altre terapie supera la resistenza ai farmaci nei tumori, mostra lo studio UT Southwestern.
Il blocco di un gene chiamato PRMT5 ha impedito alle cellule di cancro al seno metastatico positive al recettore degli estrogeni (ER) di crescere dopo che hanno acquisito resistenza a una terapia standard nota come inibitori CDK4/6, hanno dimostrato i ricercatori dell’UT Southwestern Medical Center in un nuovo studio.
Le loro scoperte, pubblicate su Nature Communications, potrebbero portare a nuove strategie per trattare il carcinoma mammario metastatico ER, il sottotipo più comune che è responsabile ogni anno del maggior numero di decessi per questa malattia.++
“La combinazione di una terapia anti-estrogena con un farmaco che inibisce PRMT5 potrebbe eventualmente offrire un nuovo modo per trattare i pazienti resistenti agli inibitori di CDK4/6, che spesso hanno poche opzioni rimaste”, ha detto Chang-Ching “Albert” Lin, assistente professore presso l’Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center e nel Dipartimento di Medicina Interna dell’UT Southwestern.
Il Dr. Lin ha co-condotto lo studio con Carlos L. Arteaga, Professore e Direttore del Simmons Cancer Center e Decano Associato dei Programmi di Oncologia presso l’UTSW. Il Dr. Lin è un ex ricercatore post-dottorato presso l’Arteaga Lab.
Quasi 700.000 donne in tutto il mondo muoiono di cancro al seno ogni anno, principalmente a causa di un sottotipo della malattia che porta i recettori degli estrogeni (ER) e metastatizza, o si diffonde, ad altre parti del corpo.
I medici hanno sempre più trattato i tumori al seno metastatici ER combinando farmaci che degradano o bloccano i recettori degli estrogeni sulle cellule del cancro al seno in combinazione con inibitori CDK4/6, che insieme inattivano le proteine necessarie alle cellule del cancro al seno per dividersi e moltiplicarsi.
Sebbene gli inibitori CDK4/6 possano bloccare la progressione del cancro e prolungare la sopravvivenza, presentano uno svantaggio: quasi universalmente, i tumori smettono di rispondere a questi farmaci nel tempo, lasciando i pazienti con poche opzioni di trattamento, ha spiegato il dottor Lin.
Studi precedenti hanno dimostrato che un numero crescente di tumori resistenti agli inibitori di CDK4/6 ha perso la funzione di un gene chiamato RB1.
Alla ricerca di una nuova strategia per trattare il carcinoma mammario ER metastatico resistente agli inibitori di CDK4/6, i dottori Lin e Arteaga e i loro colleghi hanno utilizzato lo strumento di editing genetico CRISPR sulle cellule di due linee di carcinoma mammario ER per eliminare RB1, rendendole resistenti a tutti e tre gli inibitori CDK4/6 approvati dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.
Hanno quindi esaminato più di 19.000 altri geni, alla ricerca di quelli che potrebbero svolgere un ruolo chiave nella sopravvivenza e nella crescita cellulare.
La loro indagine si è concentrata su PRMT5, un gene già implicato nella progressione di vari tipi di cancro, tra cui la mammella, e per il quale sono in fase di sviluppo inibitori farmaceutici.
Quando i ricercatori hanno ridotto la quantità di proteine prodotte da PRMT5 con una tecnica genetica o hanno somministrato un inibitore di PRMT5 nello sviluppo clinico, le cellule sono rimaste bloccate in una parte del loro ciclo cellulare nota come transizione G1-S, in cui il DNA viene copiato prima che le cellule si dividano.
Ulteriori indagini hanno dimostrato che PRMT5 aiuta a regolare una serie di geni coinvolti nella replicazione del DNA.
Quando i ricercatori hanno somministrato l’inibitore insieme a un farmaco che degrada gli ER nei topi portatori di tumori ER umani con delezione RB1, il doppio trattamento ha impedito a questi tumori di crescere significativamente meglio di entrambi i trattamenti da soli, mettendo i modelli animali in remissione parziale.
Il Dr. Lin ha osservato che lui, il Dr. Arteaga e i loro colleghi sperano di testare questa combinazione in pazienti con carcinoma mammario ER in futuri studi clinici.
