I ricercatori della Penn Medicine scoprono una via di segnalazione basata sul fegato che protegge i tumori limitando le cellule immunitarie antitumorali.

 

 

L’infiammazione del fegato, un effetto collaterale comune dei tumori in altre parti del corpo, è stata a lungo associata a esiti peggiori del cancro e, più recentemente, associata a una scarsa risposta all’immunoterapia.

Ora, un team guidato da ricercatori dell’Abramson Cancer Center e della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania ha trovato una grande ragione per cui ciò succede.

Nel loro studio, pubblicato oggi su Nature Immunology, i ricercatori hanno scoperto che l’infiammazione epatica indotta dal cancro induce le cellule epatiche a secernere proteine chiamate proteine amiloidi A sieriche (SAA), che circolano attraverso il corpo e ostacolano la capacità delle cellule T – le principali armi antitumorali del sistema immunitario – di infiltrarsi e attaccare i tumori altrove.

“Vogliamo capire meglio cosa induce il cancro a resistere o rispondere all’immunoterapia per aiutare a progettare strategie più efficaci per i pazienti”, ha detto l’autore senior Gregory Beatty, professore associato di ematologia-oncologia e direttore della ricerca clinica e traslazionale per il Penn Pancreatic Cancer Research Center.

“I nostri risultati mostrano che le cellule epatiche, con il loro rilascio di proteine SAA, fungono efficacemente da checkpoint immunitario che regola l’immunità antitumorale, rendendole un promettente bersaglio terapeutico”.

Lo studio si basa su precedenti ricerche del team, tra cui i co-autori principali Meredith Stone, PhD, un ricercatore associato, e Jesse Lee, uno studente laureato, sull’infiammazione del fegato nel cancro: in uno studio del 2019, hanno mostrato come promuove le metastasi del tumore pancreatico a quell’organo.

Nel 2021, i ricercatori del Beatty Laboratory hanno osservato che l’infiammazione sistemica, che coinvolge molte delle stesse molecole implicate nelle metastasi epatiche, è associata a risposte peggiori alle immunoterapie nei pazienti con cancro al pancreas.

L’ultimo studio è stato progettato per indagare in modo più dettagliato su come l’infiammazione del fegato possa bloccare gli effetti di queste terapie di potenziamento immunitario.

In primo luogo, hanno esaminato modelli murini di cancro al pancreas, misurando la quantità di infiltrazione di cellule T nei tumori pancreatici, un indicatore di base dell’attività immunitaria antitumorale.

Hanno scoperto che i topi con meno infiltrazione di cellule T nei loro tumori tendevano ad avere più infiammazione del fegato.

Questi topi hanno anche mostrato segni più forti di una via di segnalazione infiammatoria chiamata via IL-6/JAK/STAT3, la stessa che il team aveva implicato nelle metastasi epatiche nel loro studio del 2019.

I ricercatori hanno poi dimostrato che l’attivazione di STAT3 nelle cellule epatiche è associata alla ridotta produzione di cellule immunitarie chiamate cellule dendritiche, che sono fondamentali per le normali risposte delle cellule T.

Quando gli scienziati hanno eliminato STAT3 dalle cellule epatiche, la produzione di cellule dendritiche e l’attività delle cellule T sono aumentate e i tumori che in precedenza avevano solo una bassa infiltrazione di cellule T hanno sviluppato un’elevata infiltrazione di cellule T.

In definitiva, il team ha scoperto che l’attivazione di STAT3 nelle cellule epatiche ha il suo effetto di soppressione delle cellule dendritiche e delle cellule T inducendo la produzione di proteine SAA, che prendono di mira i recettori sulle cellule immunitarie.

L’eliminazione delle proteine SAA ha avuto lo stesso effetto di ripristino immunitario dell’eliminazione di STAT3 e ha aumentato i tempi di sopravvivenza e la probabilità di cure nei topi che avevano avuto tumori pancreatici rimossi chirurgicamente.

Per avere un’idea se i risultati del modello murino si sarebbero tradotti negli esseri umani, i ricercatori hanno misurato i livelli di SAA in campioni di tessuto di pazienti i cui tumori pancreatici erano stati rimossi chirurgicamente e hanno scoperto che quelli con bassi livelli di SAA all’intervento chirurgico hanno continuato ad avere tempi di sopravvivenza significativamente più lunghi in seguito.

“I risultati traslazionali nei pazienti umani evidenziano la probabile rilevanza clinica delle nostre scoperte nei topi”, ha detto Beatty.

“Ora che abbiamo dimostrato come l’infiammazione del fegato ponga un ostacolo all’immunoterapia, il nostro prossimo passo è vedere se lo stesso percorso può essere mirato per invertire l’infiammazione nei pazienti che hanno già metastasi epatiche”.

Il team di ricerca sta ora lavorando per impostare ulteriori studi preclinici e, infine, clinici su agenti inibitori di STAT3 e/o SAA come potenziali terapie aggiuntive in combinazione con l’immunoterapia, ad esempio prima dell’intervento chirurgico, che potrebbero migliorare i risultati dei pazienti oncologici.