Tra i molti geni implicati in questo processo, il gene KMT2C (lisina metiltransferasi 2c), che codifica per un’unità catalitica del complesso metiltransferasi H3K4 (istone H3 lisina 4), è stato identificato per essere associato allo sviluppo dell’autismo e di altri disturbi del neurosviluppo.
Il disturbo dello spettro autistico (ASD) comprende condizioni di sviluppo neurologico in cui i pazienti mostrano comportamenti ripetitivi e una socialità compromessa.
È stato dimostrato che i fattori genetici influenzano lo sviluppo dell’ASD.
Inoltre, studi recenti hanno dimostrato che i geni coinvolti nella modificazione della cromatina e nella trascrizione genica sono coinvolti nella patogenesi dell’ASD.
Tra i molti geni implicati in questo processo, il gene KMT2C (lisina metiltransferasi 2c), che codifica per un’unità catalitica del complesso metiltransferasi H3K4 (istone H3 lisina 4), è stato identificato per essere associato allo sviluppo dell’autismo e di altri disturbi del neurosviluppo.
Studi precedenti hanno dimostrato che l’aploinsufficienza (una condizione in cui, delle due copie del gene, solo una rimane funzionale) di KMT2C è un fattore di rischio per l’ASD e altri disturbi dello sviluppo neurologico. Tuttavia, il meccanismo molecolare attraverso il quale la mutazione con perdita di funzione in KMT2C porta a queste condizioni rimane poco chiaro.
Per colmare questa lacuna di conoscenze, i ricercatori della Juntendo University, del RIKEN e dell’Università di Tokyo in Giappone hanno cercato di fornire risposte a queste domande in uno studio di riferimento pubblicato sulla rivista Molecular Psychiatry il 26 marzo 2024.
Il team di ricerca comprendeva il professor Tadafumi Kato del Dipartimento di Psichiatria e Scienze Comportamentali della Juntendo University Graduate School of Medicine, il dottor Takumi Nakamura e il dottor Atsushi Takata del RIKEN Center for Brain Science e il professor Takashi Tsuboi della Graduate School of Arts and Sciences dell’Università di Tokyo.
Per andare a fondo del ruolo di KMT2C nella patogenesi dell’ASD, il team ha sviluppato e analizzato topi di ceppo geneticamente modificati (Kmt2c+/fs) con una mutazione frameshift che modella l’aploinsufficienza KMT2C.
Hanno quindi eseguito varie analisi comportamentali, in cui hanno osservato che i topi mutanti mostravano una minore socialità, inflessibilità, ipersensibilità uditiva e disturbi cognitivi, che sono tutti sintomi correlati all’ASD.
Successivamente, hanno eseguito la profilazione trascrittomica ed epigenetica per comprendere la base dei cambiamenti molecolari osservati nei topi mutanti.
Ciò che hanno scoperto è stato notevole: i geni associati all’aumento del rischio di ASD hanno mostrato una maggiore espressione in questi topi mutanti.
Il dottor Takata dice: “È stato un po’ inaspettato. KMT2C media la metilazione di H3K4, che si pensa attivi l’espressione genica, e quindi ci si aspettava che l’aploinsufficienza di KMT2C causasse una ridotta espressione dei geni bersaglio”.
Per ottenere informazioni meccanicistiche sulla loro scoperta, i ricercatori hanno eseguito l’immunoprecipitazione della cromatina, una tecnica per determinare la posizione sul DNA in cui la proteina interagisce con essa.
Hanno trovato una sovrapposizione tra KMT2C e i geni espressi in modo differenziale che mostrano un’espressione ridotta, suggerendo che l’aploinsufficienza di KMT2C porta a cambiamenti trascrittomici correlati all’ASD attraverso un effetto indiretto sull’espressione genica.
Inoltre, per identificare i tipi di cellule che contribuiscono maggiormente ai cambiamenti patologici osservati nei topi mutanti, i ricercatori hanno eseguito il sequenziamento dell’RNA a singola cellula del cervello dei topi neonati.
Hanno osservato che i geni alterati associati al rischio di ASD erano predominanti nelle cellule gliali radiali indifferenziate. Tuttavia, non è stato osservato un cambiamento grossolano nella composizione cellulare, il che implica che la disregolazione trascrittomica non ha un grave impatto sul destino cellulare.
Infine, i ricercatori hanno testato gli effetti di vafidemstat, un inibitore penetrante cerebrale di LSD1 (istone demetilasi 1A specifica per la lisina), che potrebbe migliorare le anomalie di metilazione degli istoni.
Hanno scoperto che vafidemstat ha migliorato i deficit sociali nei topi mutanti e ha avuto un eccezionale effetto di salvataggio modificando i livelli di espressione dei geni espressi in modo differenziale al loro normale livello di espressione
. Questa scoperta ha dimostrato che vafidemstat è un farmaco valido per i topi mutanti e può potenzialmente aiutare a ripristinare il normale stato trascrittomico.
Ciò che distingue questa scoperta è che sfida la credenza comune che la disabilità dell’ASD non possa essere curata e dimostra l’efficacia di vafidemstat nel migliorare i fenotipi simili all’ASD. I risultati aprono le porte alla ricerca futura per rafforzare le basi per il trattamento farmacologico dell’ASD e di altri disturbi dello sviluppo neurologico. Il Prof. Kato conclude: “La nostra ricerca mostra che farmaci simili a vafidemstat possono essere generalizzabili a più categorie di disturbi psichiatrici“.
