Glofitamab è il primo anticorpo bispecifico a durata fissa approvato da AIFA per il linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica, attivante i linfociti T reso disponibile in Italia per il trattamento della forma di linfoma più diffusa e aggressiva. Lo studio di fase I/II NP30179 ha dimostrato che glofitamab, in monoterapia, è in grado di indurre risposte complete, veloci e di lunga durata. È una terapia “pronta all’uso”, pertanto immediatamente somministrabile quando necessario, che si distingue per la sua durata fissa di trattamento.
Un farmaco che appartiene a una nuova classe di molecole, gli anticorpi bispecifici, con un meccanismo d’azione particolare, è ora disponibile anche nel nostro Paese per il linfoma a grandi cellule B.
L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in data 15 marzo 2024, ha approvato glofitamab, anticorpo bispecifico sviluppato da Roche, per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma) recidivante o refrattario (R/R) dopo due o più linee di terapia sistemica.
Ecco di cosa si tratta. “Appartiene a una categoria di farmaci che non esistevano prima” afferma Paolo Corradini, Professore Ordinario di Ematologia all’Università degli Studi di Milano.
“La molecola, a forma di Y, ha due ‘uncini’ che da una parte agganciano le cellule tumorali e dall’altra un linfocita T, cellula del sistema immunitario, che così interviene a distruggere il tumore”, semplifica il clinico.
Corradini è stato in prima linea per promuovere nel nostro Paese l’uso compassionevole di glofitamab: “questo permette di coprire il ‘buco’ temporale tra l’approvazione di un farmaco da parte dell’FDA -l’ente regolatorio degli USA – e quella dell’Agenzia Europea dei Medicinali, fino a che AIFA non ne approva la rimborsabilità; il programma per l’uso compassionevole in Italia ha arruolato più pazienti che in tutti gli altri Paesi del mondo”.
“Questo tipo di linfoma è il più frequente e la sua incidenza si colloca al settimo posto tra tutte le neoplasie”, prosegue il clinico,.
Il suo meccanismo d’azione lo rende particolarmente efficace ed in grado di indurre risposte complete, veloci e durature nei pazienti con linfomi fortemente pretrattati e/o refrattari alle precedenti terapie incluse le CAR-T.
Inoltre, la sua somministrazione per un periodo di tempo fisso (12 cicli da 21 giorni, pari a circa 8 mesi) consente ai pazienti di sapere quando il trattamento terminerà.
Le caratteristiche peculiari di glofitamab sono quindi la durata fissa del trattamento oltre al fatto di essere una monoterapia chemio-free e pronta all’uso, a differenza di altre opzioni terapeutiche che necessitano lunghi tempi di preparazione e manipolazione cellulare prima di iniziare il trattamento e ciò è particolarmente importante per i pazienti ad alto rischio di progressione della malattia consentendo loro di beneficiare di un trattamento senza ritardi nell’avvio della terapia.
“L’idea originale di questo meccanismo d’azione risale al 1960” spiega Carmelo Carlo-Stella, Professore Ordinario di Ematologia, Humanitas University; Direttore della Scuola di Specializzazione in Ematologia, Humanitas University; Capo Sezione Neoplasie Linfoidi, IRCCS Humanitas Research Hospital.
“Ma è solo nel 1985 che si comincia a sviluppare il primo anticorpo, finché nel 2016 parte lo studio di fase I”.
“Come detto, la molecola ha una regione che lega il CD3, una proteina espressa sui linfociti T, e due regioni che legano il CD20, che invece è sulla superficie delle cellule del linfoma”.
“ciò, da una parte massimizza il legame con le cellule maligne e dall’altra non fa eccedere l’attività dei linfociti, così non diventano tossici”.
“L’attività è potentissima perché non sfrutta i meccanismi citotossici della chemio, bensì il sistema immunitario, scatenando le cellule T contro la neoplasia”.
“La somministrazione avviene per via endovenosa in sedute di 4-5 ore in ospedale”.
L’approvazione della terapia da parte di AIFA, si basa sui risultati dello studio registrativo di fase I/II NP30179. Tale studio, con un follow-up mediano aggiornato di 32.1 mesi, ha dimostrato come glofitamab, somministrato per un massimo di 12 cicli (circa otto mesi) in pazienti con DBCL recidivante o refrattario (R/R) che avevano ricevuto almeno due precedenti linee di terapia, è in grado di mantenere risposte complete durate nel tempo.
Infatti, dopo un tale follow-up mediano a lungo termine, il 55% dei pazienti con una risposta completa (CR, complete response) era ancora in remissione a 24 mesi.
La maggior parte di questi pazienti è rimasta libera da progressione ed era ancora in vita 18 mesi dopo aver completato il trattamento a durata fissa con glofitamab.
L’efficacia è mantenuta anche nei pazienti più compromessi che avevano ricevuto in precedenza le CAR-T.
“Nel 40% dei pazienti arruolati nello studio, che non rispondevano più ad alcuna forma di chemioterapia, si è avuta la risposta completa ai primi due cicli” sottolinea Stella.
“Il follow-up, attualmente arrivato a tre anni, ha mostrato la durata della risposta completa a due anni nel 50% dei pazienti dopo 12 cicli”.
Glofitamab risulta inoltre ben tollerato. L’evento avverso più comune è stato la sindrome da rilascio citochinico (CRS) ma limitata al ciclo 1 e gestibile.
Le discontinuazioni per eventi avversi sono state rare e solo nel 2,8% dei pazienti.
Questi dati confermano quindi l’importante ruolo di glofitamab nel trattamento del DLBCL recidivante o refrattario, mostrando come una terapia a durata definita possa determinare risposte complete durature in pazienti pretrattati anche dopo la fine del trattamento
“Lo sviluppo di questo farmaco ha richiesto 15 anni di lavoro, più di 6.000 esperimenti e un totale di 7 milioni di ore uomo: è stato un percorso lungo e tortuoso, ma, visti i risultati, continuiamo a lavorare nella ricerca nel campo degli anticorpi bispecifici; per esempio, abbinandoli ai farmaco coniugati per alcuni tumori del sangue”, conclude Federico Pantellini, Medical Affairs Lead Roche Pharma Roche Italia.
Roche darà seguito al programma di sviluppo clinico di glofitamab, il quale include lo studio di fase III STARGLO, che valuta glofitamab in combinazione con GEMOX (gemcitabina e oxaliplatino) rispetto a rituximab in combinazione con GEMOX in pazienti con DLBCL R/R in seconda o successive linee di trattamento non idonei al trapianto autologo di cellule staminali8.
Attualmente è in corso in Italia, anche un ulteriore studio di fase III (SKYGLO) nei pazienti con nuova diagnosi di DLBCL, volti ad indagare le potenzialità di glofitamab in combinazione con polatuzumab vedotin + R-CHP come trattamento di prima linea del DLBCL.
