Le scoperte potrebbero informare terapie più mirate per l’Alzheimer e altre malattie legate ai tessuti ricchi di lipidi. Si ritiene che le microglia/macrofagi associate alla malattia di Alzheimer siano protettive, in quanto partecipano alla rimozione dei rifiuti ricchi di lipidi derivati dal danno tissutale.
Utilizzando nuovi strumenti genetici e genomici, i ricercatori della Icahn School of Medicine del Mount Sinai hanno fatto luce sul ruolo delle cellule immunitarie chiamate macrofagi nei tessuti ricchi di lipidi come il cervello, facendo progredire la nostra comprensione dell’Alzheimer e di altre malattie.
Lo studio, pubblicato nel numero online del 6 marzo di Nature Communications, rappresenta un passo avanti nella comprensione della regolazione delle cellule immunitarie e del suo impatto sulla progressione della malattia.
I ricercatori hanno inizialmente studiato i geni che controllano i macrofagi, chiamati anche microglia quando sono nel cervello, in particolare in risposta al danno dei tessuti adiposi.
Si ritiene che le microglia/macrofagi associate alla malattia siano protettive, in quanto partecipano alla rimozione dei rifiuti ricchi di lipidi derivati dal danno tissutale.
Pertanto, i ricercatori hanno voluto trovare fattori che promuovano l’attività di “rimozione dei rifiuti” di queste cellule.
Hanno identificato due geni influenti, BHLHE40 e BHLHE41, e hanno utilizzato una tecnologia avanzata di editing genetico (CRISPR-Cas9) per disattivarli nelle cellule coltivate in laboratorio.
Queste cellule sono state poi trasformate in microglia. La microglia risultante priva di BHLHE40 e BHLHE41 assomigliava alla microglia associata alla malattia osservata nel morbo di Alzheimer, mostrando una migliore capacità di eliminare i rifiuti ricchi di colesterolo.
La conferma è arrivata da esperimenti su macrofagi periferici umani in coltura e microglia di topi privi di questi geni.
“Attraverso la nostra analisi di set di dati di singole cellule provenienti da più organi, abbiamo scoperto regolatori fondamentali della funzione delle cellule immunitarie essenziali per la salute dei tessuti”, afferma l’autrice senior dello studio Alison M. Goate, DPhil, Jean C. and James W. Crystal Professor e Chair of Genetics and Genomic Sciences presso l’Icahn Mount Sinai.
“Il nostro uso di modelli avanzati ha ulteriormente convalidato il ruolo critico svolto dai fattori di trascrizione BHLHE40 e BHLHE41, proteine che regolano l’espressione genica legandosi a specifiche sequenze di DNA, nel controllo delle risposte delle cellule immunitarie, presentando potenziali bersagli per l’intervento terapeutico”.
Successivamente, i ricercatori studieranno se la microglia senza BHLHE40 e BHLHE41 può aiutare a eliminare le proteine amiloidi dannose.
In un esperimento, i ricercatori faranno crescere cellule cerebrali come neuroni e astrociti che hanno mutazioni dannose per l’Alzheimer in un piatto e testeranno se le cellule immunitarie senza BHLHE40 e 41 influenzano i livelli di beta-amiloide, la neurodegenerazione e la risposta delle citochine (neuroinfiammazione).
In un altro, inietteranno le cellule immunitarie con e senza BHLHE40 e 41 in un modello murino di Alzheimer per vedere come influenzano lo sviluppo di placche simili all’Alzheimer.
“Vogliamo vedere come queste cellule, in particolare quelle senza i due geni, hanno un impatto sui fenotipi correlati all’Alzheimer sia nei modelli di piatto che in quelli murini. Prevediamo che nei topi, la microglia senza BHLHE40 e 41 eliminerà le placche di beta-amiloide in modo più efficace rispetto alle microglia di controllo che hanno livelli normali di BHLHE40 e 41. Inoltre, stiamo esplorando come la mancanza di questi geni nelle cellule immunitarie cerebrali influenzi altri tipi di cellule cerebrali come neuroni e astrociti”, afferma il dottor Goate.
