Tumori prostata: perché alcuni diventano resistenti alla terapia ormonale

 

 

La ricerca guidata dall’UCLA getta le basi per lo sviluppo di terapie migliorate per i tumori della prostata resistenti al trattamento.

 

Due nuovi studi condotti da ricercatori dell’UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center forniscono informazioni su come le cellule utilizzano l’energia per influenzare il modo in cui i tumori della prostata sopravvivono e crescono, progressi che possono aiutare a spiegare perché alcuni tumori della prostata diventano resistenti alla terapia ormonale, il trattamento più comunemente usato per gli uomini con stadi avanzati della malattia.

La terapia ormonale, nota anche come terapia antiandrogenica, svolge un ruolo cruciale nell’arrestare temporaneamente la crescita delle cellule tumorali della prostata.

Nel corso del tempo, tuttavia, la maggior parte dei pazienti alla fine vede il ritorno e il progresso del cancro, sottolineando l’urgente necessità di continui progressi per migliorare i risultati clinici.

“L’identificazione delle alterazioni metaboliche e la comprensione dei modelli nelle cellule tumorali potrebbero essere una componente fondamentale per lo sviluppo di nuovi trattamenti contro il cancro”, ha affermato Andrew Goldstein, professore associato di biologia molecolare, cellulare e dello sviluppo e urologia presso la David Geffen School of Medicine dell’UCLA e membro dell’UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center.

“I nuovi progressi tecnologici ci stanno dando un’idea di come questi tumori scompongono i loro nutrienti, noti come metabolismo del cancro, per aiutarli a crescere. E potremmo essere in grado di sfruttare o sfruttare questa biologia per rendere i tumori più curabili”.

Le informazioni metaboliche rivelano la sensibilità al trattamento e le vie di resistenza

Nel primo studio, pubblicato su Nature Cell Biology, il team di ricercatori ha identificato un processo specifico nelle cellule della prostata che aiuta a determinare come si evolvono da un tipo di cellula all’altro, che svolge un ruolo cruciale nel determinare una risposta al trattamento.

Esistono due tipi di cellule nella prostata: cellule basali e luminali. Indipendentemente dal fatto che il cancro inizi inizialmente in una cellula basale o in una cellula luminale, assume quasi sempre le proprietà delle cellule luminali man mano che il cancro cresce.

Ma nel tempo, e in risposta al trattamento, alcuni tumori diventano meno luminali. Quando un tumore è molto luminale, è più curabile con la terapia ormonale.

E quando è meno luminale, è meno curabile e più resistente, ha osservato Goldstein, autore senior dello studio e membro dell’Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research presso l’UCLA.

Durante lo studio di questo processo, i ricercatori hanno visto che quando le cellule basali si trasformano in cellule luminali, il modo in cui elaborano una molecola chiamata piruvato cambia.

Questi cambiamenti nel metabolismo possono influenzare le “istruzioni genetiche” all’interno delle cellule che determinano il modo in cui si sviluppano e rispondono al trattamento.

Il team ha scoperto che il blocco di una parte specifica del metabolismo cellulare, chiamata vettore mitocondriale del piruvato, e l’aggiunta di una sostanza chiamata lattato può modificare il comportamento cellulare.

Questi cambiamenti potrebbero potenzialmente influenzare il successo dei trattamenti per il cancro alla prostata, in particolare quelli che prendono di mira il recettore degli androgeni, un attore chiave nella crescita del cancro alla prostata.

Inoltre, alterare il modo in cui le cellule utilizzano una sostanza chiamata lattato può causare cambiamenti significativi nel modo in cui il DNA è organizzato nelle cellule, influenzando quali geni vengono attivati o disattivati.

“Lo studio evidenzia l’importanza di considerare come l’alterazione del metabolismo cellulare potrebbe avere un impatto sul cancro alla prostata e sulla sua risposta al trattamento”, ha detto la prima autrice dello studio Jenna Giafaglione, una studentessa laureata nel programma interdipartimentale di biologia molecolare dell’UCLA e membro del laboratorio Goldstein e del laboratorio di Paul Boutros, direttore della scienza dei dati sul cancro presso l’UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center.

“Se sappiamo che alcuni aspetti del metabolismo stanno promuovendo un fenotipo resistente, allora possiamo cercare nuovi bersagli in quei tumori resistenti”.

La proteina MYC è stata identificata come regolatore chiave

Il secondo studio, pubblicato sulla rivista Cell Reports, getta nuova luce su come le cellule tumorali della prostata reagiscono quando il percorso del recettore degli androgeni è bloccato, che è un approccio comune nel trattamento del cancro alla prostata avanzato.

Per capire cosa succede alla produzione e all’utilizzo di energia della cellula in risposta a questo blocco, Goldstein e il suo team hanno esaminato come le cellule tumorali cambiano il modo in cui producono energia.

Hanno scoperto che le cellule iniziano a dipendere da un tipo di energia all’interno dei mitocondri, individuando determinate molecole e processi all’interno della cellula che controllano questi cambiamenti.

Una proteina importante in questo processo, chiamata MYC, è risultata essere il regolatore critico del comportamento. In particolare, hanno visto che se l’attività di MYC diminuisce come conseguenza della terapia, allora queste cellule sembrano diventare molto dipendenti dai loro mitocondri per sopravvivere.

Se il MYC non diminuisce, le cellule sono molto più resilienti e resistenti alla terapia e non dipendono dai loro mitocondri. L’aumento dell’attività di MYC ha invertito i cambiamenti nella produzione di energia, rendendo le cellule tumorali meno sensibili a determinati inibitori.

“Questo studio ci insegna la risposta al trattamento e suggerisce anche che se potessimo trovare la giusta combinazione di terapie, ad esempio, per utilizzare inizialmente la terapia ormonale e poi per utilizzare una sorta di terapia secondaria che influenza il comportamento mitocondriale, potremmo essere in grado di ridurre la progressione e la recidiva della malattia”, ha detto Goldstein.

Nel loro insieme, i nuovi studi dimostrano la necessità di studiare ulteriormente il legame tra il metabolismo e la resistenza al trattamento o la risposta al trattamento.

Comprendere e controllare questi cambiamenti potrebbe potenzialmente aiutare a sviluppare trattamenti migliori per il cancro alla prostata.