Nuovo studio mostra che le cellule tumorali possono adattarsi a nuovi farmaci chiamati inibitori CDK2 in 1-2 ore, ma l’aggiunta di un secondo farmaco soffoca la l’adattamento.
Le cellule tumorali sono ancora più intelligenti di quanto gli scienziati credessero in precedenza, secondo una nuova ricerca della University of Colorado di Boulder.
Quando queste cellule si trovano di fronte a nuovi potenti farmaci chiamati inibitori CDK2, progettati per prevenire la proliferazione del cancro, possono innescare una soluzione alternativa per sopravvivere all’assalto in appena una o due ore.
Ma lo studio, pubblicato l’8 giugno sulla rivista “Cell”, rivela come le cellule tumorali completano questo adattamento e mostra che la somministrazione simultanea di un secondo farmaco già ampiamente disponibile può ostacolare le cellule tumorali e ridurre i tumori resistenti.
I risultati rafforzano l’idea, che è attualmente oggetto di studio in almeno tre studi clinici, che quando si tratta di curare il cancro al seno resistente, due farmaci possono essere meglio di uno.
“La nostra ricerca suggerisce che si può potenzialmente avere un trattamento più efficace combinando questi nuovi inibitori CDK2 in sviluppo clinico con un farmaco che esiste già”, ha detto l’autore senior Sabrina Spencer, professore associato di biochimica presso CU Boulder.
“Scopre anche una comprensione molto basilare e fondamentale sul perché così tanti tumori riescono a proliferare di fronte a farmaci destinati a bloccare la proliferazione”.
Lo studio, una collaborazione con la società farmaceutica Pfizer, si concentra su una classe di nuovi farmaci chiamati inibitori CDK.
Le chinasi ciclina-dipendenti (CDK), tra cui CDK 4, 6, 2 e 1, sono enzimi che regolano il ciclo di tutte le cellule, come quelle del tessuto cutaneo o mammario, attraverso la crescita, divisione e replicazione.
Ciascuno degli enzimi ha la sua funzione e il suo posto nel processo, e gli scienziati ritengono che 4 e 6 diano il via al ciclo.
Quando le CDK diventano sovraespresse o disregolate, possono guidare la formazione del tumore.
Dal 2015, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato tre farmaci per inibire CDK4 e 6 (Palbociclib, Ribociclib e Abemaciclib), incluso il sottotipo più comune di cancro al seno, noto come HR + HER2- (cancro metastatico positivo al recettore ormonale, ERBB2-negativo).
I farmaci si sono dimostrati meno tossici e più efficaci dei trattamenti precedenti, spingendoli allo status di blockbuster con miliardi di dollari di vendite globali annuali.
Ma alcuni pazienti non rispondono a loro e molti sviluppano resistenza, un fatto che ha spinto i ricercatori a perseguire un altro membro della famiglia di enzimi: CDK2.
Nel 2016, Pfizer ha iniziato a collaborare con Spencer, leader globale nell’imaging cellulare time-lapse, per studiare come le cellule tumorali rispondono al loro nuovo inibitore CDK2.
Il laboratorio di Spencer ha scattato foto di cellule ovariche e di cancro al seno viventi ogni 15 minuti nel corso di due giorni.
All’inizio, è emersa una scoperta sorprendente: l’attività di CDK2 è precipitata nelle cellule dopo l’esposizione iniziale al farmaco e, entro una o due ore, tale attività ha iniziato a ricominciare.
“Questo è stato l’adattamento più veloce che abbiamo mai visto”, ha detto Spencer. “È stato bizzarro.”
Mentre questi risultati erano, inizialmente, deludenti, i ricercatori hanno continuato la loro ricerca per diversi anni per determinare cosa stava causando questo rapido effetto “caduta-rimbalzo”.
Funziona un po’ come un corridore che rientra in una staffetta per prendere il testimone da un compagno di squadra infortunato.
Quando il farmaco ha disabilitato CDK2, CDK4 e CDK6 sono tornati indietro per continuare a spingere le cellule a proliferare.
Ricerche precedenti hanno dimostrato che quando gli inibitori eliminano CDK4 e CDK6, CDK2 viene in soccorso. Il nuovo studio mostra che è vero anche il contrario.
Negli esperimenti di follow-up, il team ha provato a sottoporre le cellule tumorali nei topi con inibitori CDK2 e CDK4 / 6 e i tumori hanno smesso di crescere.
Il team sta ancora esplorando il motivo per cui ciò accade, ma Spencer sospetta che CDK4 e CDK6 possano rimanere nell’ombra durante tutto il ciclo cellulare, pronti a saltare fuori e assistere quando CDK2 è compromesso.
Ha detto che gli inibitori CDK2 in combinazione con gli inibitori CDK4 / 6 potrebbero, in definitiva, essere usati per aiutare i pazienti con cancro al seno che non hanno risposto bene ai farmaci esistenti, così come quelli che hanno risposto bene ma poi hanno avuto una ricaduta.
I risultati hanno anche fatto luce su come altri farmaci potrebbero essere combinati per ottenere risultati migliori.
“Il ciclo cellulare dei mammiferi è comunemente concepito come un percorso ben compreso, cablato e invariante, ma il nostro lavoro indica che il ciclo cellulare è molto più plastico di quanto generalmente creduto, con più percorsi adattativi in condizioni diverse”, ha detto Spencer.
“Questa è un’informazione utile per qualsiasi azienda che cerchi di drogare il ciclo cellulare per curare la malattia”.
