Melanoma: vaccino a mRNA personalizzato migliora sopravvivenza

 

 

L’aggiunta di un vaccino antitumorale mRNA personalizzato all’immunoterapia può prolungare la sopravvivenza libera da recidiva nei pazienti con melanoma ad alto rischio.

 

 

mRNA-4157 / V940, un vaccino antitumorale personalizzato basato su mRNA, in combinazione con l’inibitore del checkpoint immunitario pembrolizumab (Keytruda) ha migliorato la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) rispetto a pembrolizumab da solo nei pazienti con melanoma ad alto rischio, e il beneficio clinico è stato osservato indipendentemente dallo stato del carico mutazionale tumorale (TMB), secondo i risultati dello studio clinico di fase IIb KEYNOTE-942 presentato all’AACR Annual Meeting 2023 , tenutosi dal 14 al 19 aprile.

“Le strategie vaccinali negli ultimi 25 anni hanno tentato di indurre risposte immunitarie contro antigeni associati al tumore che non sono assolutamente specifici per il tumore”, ha detto l’autore Jeffrey Weber, MD, vice direttore del NYU Langone Perlmutter Cancer Center e Laura e Isaac Perlmutter Professor of Oncology presso la NYU Grossman School of Medicine.

“I più recenti approcci al vaccino contro il cancro si sono concentrati sul targeting dei neoantigeni originati da singole mutazioni tumorali, che sono unici per le cellule tumorali”.

mRNA-4157/V940 è un nuovo vaccino antitumorale personalizzato basato su mRNA che codifica fino a 34 neoantigeni tumorali paziente-specifici.

Oltre a codificare gli antigeni bersaglio, i vaccini mRNA forniscono anche proprietà adiuvanti che amplificano la risposta immunitaria, ha spiegato Weber.

Lo studio randomizzato KEYNOTE-942 ha valutato l’efficacia di mRNA-4157/V940 nel prolungare la RFS in pazienti con melanoma resecato, in stadio IIIB/IIIC/IIID e IV quando somministrato in combinazione con pembrolizumab, la terapia adiuvante standard di cura in questa popolazione di pazienti.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale (2:1) a ricevere mRNA-4157/V940 in combinazione con pembrolizumab (107 pazienti) o pembrolizumab da solo (50 pazienti).

Il vaccino è stato somministrato ogni tre settimane per un totale di nove dosi e pembrolizumab è stato somministrato ogni tre settimane per un massimo di 18 cicli.

Secondo i risultati dell’analisi dello studio primario, dopo 18 mesi, la RFS era del 78,6% nel braccio di combinazione e del 62,2% nel braccio pembrolizumab, corrispondente a una riduzione del 44% del rischio di recidiva o morte nei pazienti che hanno ricevuto sia mRNA-4157/V940 che pembrolizumab rispetto a quelli che hanno ricevuto solo pembrolizumab.

La maggior parte degli eventi avversi correlati al trattamento erano lievi e i tassi di eventi avversi gravi erano comparabili tra i due bracci, ha detto Weber.

“Per la prima volta in uno studio randomizzato con un braccio di controllo, l’aggiunta di un vaccino neoantigene mRNA sembrava aumentare il beneficio del blocco di PD-1, senza aggiungere una significativa tossicità di alto grado”, ha detto Weber.

“Questo studio è straordinariamente importante, perché dà speranza che questa nuova strategia fornirà benefici clinici”.

In un’ulteriore analisi di KEYNOTE-942, le biopsie basali dei partecipanti allo studio sono state valutate per TMB e come si relaziona con RFS nei bracci dello studio.

La soglia utilizzata per definire lo stato alto di TMB per l’analisi era di 10 mutazioni per megabase.

“Ci siamo concentrati sul TMB perché ha dimostrato di essere un predittore di risposta alla terapia con inibitori del checkpoint immunitario ed è rilevante per un prodotto vaccinale neoantigene: teoricamente, se si dispone di un TMB più alto, ci saranno più neoepitopi da colpire”, ha detto l’autore Ryan Sullivan, direttore associato del Melanoma Program presso il Mass General Cancer Center e professore associato presso la Harvard Medical School.

La combinazione vaccino-pembrolizumab ha portato a una riduzione simile del rischio di recidiva o morte nei pazienti con TMB alto e basso (35% e 41%, rispettivamente).

“I pazienti che sono stati trattati con la combinazione di vaccino e pembrolizumab hanno avuto risultati migliori rispetto a quelli trattati con solo pembrolizumab, indipendentemente dal loro TMB”, ha detto Sullivan.

Secondo Sullivan, questa osservazione suggerisce che un algoritmo efficiente nella scelta dei neoantigeni bersaglio può potenzialmente consentire al vaccino di indurre una robusta risposta immunitaria indipendentemente dal TMB.

“Probabilmente c’è una certa soglia TMB al di sotto della quale la nostra capacità di creare con successo un vaccino neoantigene è ridotta, ma i nostri risultati indicano che, al di sopra di tale soglia, il beneficio dell’aggiunta della vaccinazione a pembrolizumab era simile indipendentemente dal TMB”.

L’associazione tra questo approccio terapeutico e TMB sarà ulteriormente esplorata nei prossimi studi pianificati. Sono in corso ulteriori analisi per identificare biomarcatori potenzialmente associati a risultati migliori, compresi i profili di espressione genica e l’espressione di PD-L1.

“La rilevanza di questo studio è l’impatto che potrebbe avere non solo per i pazienti con melanoma ma anche per altri tumori”, ha detto Sullivan.

“Da un punto di vista terapeutico generale del cancro, questo è un potenziale importante passo avanti”.

Secondo Weber, una limitazione dello studio KEYNOTE-942 è che, sebbene randomizzato, è uno studio di fase IIb con un modesto potere statistico.

“Nel complesso, si tratta di un piccolo numero di pazienti, e bisogna essere cauti con l’interpretazione dei risultati”, ha detto Weber.

“Uno studio randomizzato di fase III più ampio per confermare i nostri risultati inizierà presto”.

Ulteriori limitazioni includono tempi di follow-up relativamente brevi e alcune battute d’arresto, tra cui la carenza di vaccino contro il cancro, durante la pandemia di COVID-19.

Secondo Sullivan, una limitazione tecnica dell’approccio del vaccino neoantigene è che si basa sul sequenziamento del DNA e dell’RNA del tessuto tumorale, quindi potrebbe non essere applicabile ai pazienti con malattia in stadio precoce, i cui tumori possono essere più piccoli e non fornire abbastanza tessuto.

Lo studio è stato finanziato da Moderna Inc. e Merck.