Un trattamento promettente per la malattia di Alzheimer

 

 

Una nuova molecola sviluppata dai ricercatori dell’Università Bar-Ilan si è dimostrata efficace nella diagnosi dell’Alzheimer nelle sue prime fasi pre-sintomatiche e nel prevenire la progressione della malattia.

 

 

Ad oggi la maggior parte dei farmaci sviluppati per trattare la malattia di Alzheimer hanno fallito, in gran parte perché prendono di mira biomarcatori sbagliati e individui che già mostrano segni della malattia.

Una volta che compaiono i sintomi, molte cellule cerebrali responsabili della memoria e della cognizione sono probabilmente già danneggiate e irreparabili.

Il professor Shai Rahimipour del Dipartimento di Chimica dell’Università Bar-Ilan in Israele ha aperto la strada a un approccio diverso utilizzando la teranostica, l’integrazione di un metodo diagnostico con uno specifico intervento terapeutico, per individuare e trattare i primi segni pre-sintomatici della malattia di Alzheimer.

Mostrando risultati promettenti nell’arrestare la progressione della malattia prima dell’insorgenza di danni irreversibili alle cellule cerebrali, l’approccio innovativo di Rahimipour ha attirato un’attenzione significativa nel mondo scientifico.

Nella malattia di Alzheimer, una piccola proteina nota come beta amiloide-beta si ripiega erroneamente e si aggrega in strutture macromolecolari più grandi note come fibrille e placche.

Poiché le placche sono visibili al microscopio, gli scienziati hanno creduto a lungo che fossero responsabili del danneggiamento dei neuroni nell’eziologia della malattia di Alzheimer.

Molti studi clinici e miliardi di dollari sono stati investiti in più di un quarto di secolo per generare molecole e anticorpi mirati e prevenire la formazione di fibrille e placche.

Tali trattamenti si sono rivelati infruttuosi e hanno causato effetti collaterali intollerabili. Nel corso del tempo, le fibrille e le placche stesse sono state ritenute non tossiche, e invece i precedenti intermedi solubili, noti come oligomeri, sono ora considerati i colpevoli di questa malattia insidiosa.

Recenti studi clinici che utilizzano anticorpi per colpire gli oligomeri hanno mostrato risultati promettenti e gli anticorpi Biogen/Essai Aducanumab e Lecanemab hanno ricevuto l’approvazione della Food and Drug Administration (FDA) statunitense.

Le polemiche sull’efficacia e gli effetti collaterali notevoli come le microemorragie e il gonfiore del cervello evidenziano la necessità di una migliore terapia e strumenti per la diagnosi precoce della malattia di Alzheimer per migliorare lo standard di cura.

Inoltre, la maggior parte degli anticorpi non raggiunge sufficientemente il cervello perché la barriera emato-encefalica limita la penetrazione di proteine e anticorpi.

Rahimipour e il suo team hanno superato queste barriere sviluppando piccoli peptidi ciclici abiotici e farmacologici che si sono dimostrati efficaci nei modelli animali nella diagnosi precoce della fase pre-sintomatica dell’Alzheimer e nel trattamento della malattia prendendo di mira gli oligomeri.

Quando queste molecole sono state combinate in una provetta con la piccola proteina amiloide-beta, la generazione di oligomeri è stata completamente bloccata e non si è verificata alcuna aggregazione successiva.

Nella fase successiva, i ricercatori hanno incubato neuroni umani con gli oligomeri tossici e i peptidi ciclici. La maggior parte dei neuroni è rimasta viva, ma quelli del gruppo di controllo che sono stati esposti agli oligomeri senza peptidi ciclici sono stati gravemente danneggiati e sono morti.

Successivamente, hanno testato l’efficacia dei peptidi ciclici nei vermi transgenici di C. elegans che sviluppano sintomi simili a quelli della malattia di Alzheimer. I ricercatori hanno osservato che nutrire i vermi con i peptidi ciclici ha esteso drasticamente la sopravvivenza dei vermi e ha abolito l’aspetto della malattia impedendo la formazione di oligomeri tossici precoci, suggerendo che il processo di aggregazione può essere fermato nelle primissime fasi della malattia, anche prima che si formino oligomeri.

I ricercatori hanno quindi esaminato topi transgenici utilizzando una versione radioattiva dei peptidi ciclici per ottenere una diagnosi pre-sintomatica attraverso la tomografia ad emissione di positroni (PET), una tecnica comunemente usata negli ospedali.

Con loro grande gioia, la molecola ha rilevato per la prima volta i primi oligomeri amiloide-beta nel talamo (che trasmette segnali motori e sensoriali alla corteccia cerebrale) di topi pre-sintomatici prima della loro diffusione ad altre parti del cervello.

Cioè, hanno predeterminato con successo l’insorgenza della malattia prima della formazione di fibrille e placche amiloidi e prima della comparsa dei sintomi della malattia di Alzheimer!

Successivamente, i topi transgenici nella fase pre-sintomatica sono stati trattati con i peptidi ciclici e osservati nel tempo per le funzioni di memoria e la quantità di oligomeri beta amiloide nel cervello.

Attraverso l’imaging molecolare, i ricercatori hanno determinato che i topi non generavano quantità sostanziali di oligomeri e, di conseguenza, non sviluppavano alcun segno di Alzheimer.

“In questi modelli animali abbiamo, in effetti, fermato la malattia nelle sue fasi iniziali, anche prima che si formino oligomeri. Un grande vantaggio delle nostre molecole sintetiche, in contrasto con gli anticorpi naturali, è che non sono immunogeniche e rimangono nel corpo molto più a lungo, quindi è probabile che siano necessarie meno iniezioni o applicazioni “, afferma il Prof. Rahimipour.

“Il nostro meticoloso regime di esperimenti non ha mostrato alcun segno di tossicità e che, a differenza degli anticorpi, le molecole attraversano molto bene la barriera emato-encefalica”, aggiunge.

La ricerca del Prof. Rahimipour è stata recentemente pubblicata sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences, in collaborazione con colleghi dell’Université de Sherbrooke e dell’Université de Montréal in Canada. Ora sta lavorando allo sviluppo di un farmaco appropriato per gli studi pre-clinici e clinici.