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La combinazione di due farmaci riesce a distruggere le cellule cancerogene che sopravvivono alla morte programmata indotta dai danni della chemioterapia.
Un gruppo di ricerca guidato da scienziati dell’Albert Einstein College of Medicine ha ideato una strategia nuova e molto promettente per superare la capacità delle cellule tumorali di prosperare di fronte ai farmaci chemioterapici progettati per distruggerli.
Come descritto nel numero del 7 marzo di Nature Communications, i ricercatori hanno utilizzato una combinazione di due farmaci per raggiungere l’obiettivo della chemioterapia: rendere le cellule tumorali autodistruttive attraverso il processo biologico noto come apoptosi, la morte cellulare programmata.
Il trattamento ha funzionato contro le linee cellulari tumorali umane che hanno resistito all’apoptosi nonostante l’esposizione a diversi tipi di chemioterapia, e anche contro i tumori umani resistenti all’apoptosi impiantati nei topi.
”Le terapie mirate che si concentrano su specifiche vulnerabilità genetiche dei tumori hanno notevolmente migliorato il trattamento negli ultimi anni, ma non tutti ne hanno beneficiato”, ha detto Evripidis Gavathiotis, professore di biochimica e di medicina presso Einstein, co-leader del Cancer Therapeutics Program presso l’Albert Einstein Cancer Center designato dal NCI e dell’articolo.
“Abbiamo bisogno di nuove terapie che possano attaccare una serie di tumori causando meno effetti collaterali rispetto ai trattamenti attuali e speriamo che la nostra nuova strategia terapeutica si riveli un’opzione praticabile”.
Il corpo si basa sull’apoptosi per sbarazzarsi delle cellule indesiderate: cellule in eccesso potate durante lo sviluppo embriologico, ad esempio, e cellule danneggiate che devono essere rimosse in modo che non sopravvivano per svilupparsi in cellule tumorali. Sia la chemioterapia che le radiazioni si basano sul danneggiare le cellule tumorali abbastanza da subire l’apoptosi, ma che, sfortunatamente, non sempre accade.
Ogni cellula del corpo contiene i semi della propria distruzione: circa due dozzine di proteine apoptotiche che lavorano in un atto di equilibrio tra vita o morte. Alcune proteine stimolano l’apoptosi (proteine pro-apoptotiche), mentre altre bloccano il processo (proteine anti-apoptotiche).
Il danno al DNA, ad esempio, fa pendere l’ago della bilancia a favore della morte cellulare, facendo sì che la cellula esprima e attivi proteine pro-apoptotiche che alla fine uccidono la cellula facendo buchi nei suoi mitocondri. La nuova combinazione di farmaci scoperta da Gavathiotis e colleghi uccide le cellule tumorali resistenti all’apoptosi aumentando la forma attiva di una proteina pro-apoptotica in particolare: BAX, soprannominata la “proteina boia”.
Nel 2012, Gavathiotis ha scoperto la prima piccola molecola artificiale in grado di attivare direttamente BAX. Nel loro nuovo studio, lui e il suo team hanno valutato se BTSA1.2 – il loro attivatore BAX di terza generazione – si sarebbe dimostrato efficace contro un gruppo eterogeneo di 46 linee cellulari di sangue umano e tumori solidi, tra cui il cancro del polmone non a piccole cellule, il seno, il colon-retto, il pancreas, il melanoma, la leucemia e le linee cellulari di linfoma. La maggior parte di queste linee cellulari aveva resistito a tutti i farmaci pro-apoptotici sviluppati finora.
BTSA1.2 non ha funzionato in modo impressionante contro diverse linee cellulari di tumori solidi. Il problema: anche se BTSA1.2 stava aumentando i livelli di BAX pro-apoptotico attivo nelle cellule tumorali solide, una proteina anti-apoptotica chiamata BCL-XL stava neutralizzando BAX. I ricercatori hanno quindi ideato una nuova strategia per uccidere le cellule tumorali resistenti all’apoptosi: combinare BTSA1.2 che aumenta BAX con Navitoclax, un farmaco antitumorale pro-apoptotico sperimentale che inibisce BCL-XL.
La combinazione di BTSA1.2 e Navitoclax si è rivelata un punto di svolta. Quando Gavathiotis e colleghi, guidati dal co-primo autore Andrea Lopez, hanno testato il duo di farmaci contro le 46 linee cellulari, hanno visto un doppi effetto, con BTSA1.2 che aumenta il BAX attivo a livelli tossici nelle cellule tumorali e Navitoclax che agisce come guardia del corpo di BAX impedendo a BCL-XL di neutralizzare BAX.
I due farmaci somministrati per via orale sono stati quindi testati in topi impiantati con cellule tumorali da una linea cellulare di cancro del colon-retto che avevano resistito a BTSA1.2 e Navitoclax come singoli farmaci ma avevano ceduto al loro uso combinato.
L’esperimento in vivo ha prodotto risultati simili: i topi sono stati trattati con BTSA1.2, Navitoclax o i due farmaci combinati. Individualmente, ogni farmaco aveva un’efficacia limitata nel ridurre la crescita tumorale, combinandoli in modo significativo si è invece soppressa la crescita tumorale, indicando che i due farmaci agiscono sinergicamente per sconfiggere i tumori resistenti all’apoptosi.
”Altrettanto importante, i topi che hanno ricevuto la combinazione di due farmaci l’hanno tollerata notevolmente bene”, ha osservato il dottor Gavathiotis. “Inoltre, l’analisi dei topi trattati ha mostrato che le cellule sane non erano influenzate dalla combinazione di due farmaci, probabilmente rendendola più sicura delle chemioterapie standard, che sono tossiche per tutte le cellule in divisione, sia cancerose che normali”.
