Farmaco per ipertensione promettente trattamento per disturbo da stress post-traumatico

 

Ci sono nuove prove che un farmaco per la pressione usato da 50 anni potrebbefunzionare come trattamento per mitigare gli effetti del PTSD sempre più diffuso, dicono gli scienziati.

La clonidina è comunemente usata come farmaco per la pressione alta e per l’ADHD. È anche già stato studiato nel PTSD perché la clonidina funziona sui recettori adrenergici nel cervello, probabilmente meglio conosciuti per il loro ruolo in “lotta o fuggi”, uno stato di risposta elevato che ci aiuta a tenerci al sicuro.

Si ritiene che questi recettori siano attivati nel PTSD e abbiano un ruolo nel consolidare una memoria traumatica. Anche la guanfacina, farmaco sorella della clonidina, che attiva anche questi recettori, è stata studiata nel PTSD.

Risultati contrastanti degli studi clinici hanno spinto a mettere da parte la clonidina, che ha mostrato risultati promettenti nel PTSD, insieme alla guanfacina, che non lo ha fatto.

Gli scienziati del Medical College of Georgia dell’Università di Augusta dicono che è tempo di dare un’altra occhiata alla clonidina.

Hanno prove di laboratorio che mentre i due farmaci si legano agli stessi recettori, fanno cose diverse lì, dice Qin Wang, neurofarmacologo e direttore fondatore del Program for Alzheimer’s Therapeutics Discovery presso MCG.

I loro risultati, pubblicati sulla rivista Molecular Psychiatry, suggeriscono che la clonidina potrebbe fornire un trattamento immediato a un numero significativo di persone che emergono dall’attuale pandemia con PTSD, nonché da cause consolidate come guerre e altre violenze.

Il Dipartimento degli affari dei veterani degli Stati Uniti definisce il disturbo da stress post-traumatico come un problema di salute mentale che alcune persone sviluppano dopo aver sperimentato o assistito a un evento traumatico o pericoloso per la vita.

Mentre problemi come disturbi del sonno e / o incubi possono durare alcune settimane o più dopo l’evento, se sintomi come questi e flashback e pensieri sempre più negativi continuano, è probabile PTSD. A volte i sintomi non emergono fino a mesi dopo l’evento iniziale.

Gli studi clinici su larga scala della clonidina nel PTSD sono garantiti, scrivono gli scienziati. I loro studi indicano anche che altre nuove terapie potrebbero essere identificate osservando l’impatto sull’attivazione di una proteina chiave chiamata cofilina da parte di farmaci esistenti.

I nuovi studi hanno esaminato topi geneticamente modificati e neuroni provenienti da cellule staminali umane, che hanno la capacità di produrre molti tipi di cellule.

Nell’ippocampo, il centro dell’apprendimento e della memoria, hanno scoperto che un nuovo asse su un recettore adrenergico chiamato ɑ2A è essenziale per mantenere i ricordi di paura in cui si associa un luogo o una situazione, come il sito di un terribile incidente d’auto o di una sparatoria, con la paura o altre emozioni angoscianti che sono caratteristiche del PTSD.

In questo asse, hanno scoperto che la proteina spinofilina interagisce con la cofilina, che è nota per controllare le sporgenze sulle sinapsi dei neuroni chiamate spine dendritiche, dove i ricordi sono consolidati e memorizzati.

Un singolo neurone può avere centinaia di queste spine che cambiano forma in base all’attività cerebrale e il cui cambiamento influisce sulla forza della sinapsi, la giuntura tra due neuroni in cui si scambiano informazioni.

“Normalmente ogni volta che c’è una stimolazione, buona o cattiva, per memorizzarla, devi passare attraverso un processo in cui le spine memorizzano le informazioni e diventano più grandi”, dice Wang, “trasformandosi da un profilo sottile a una forma più simile a un fungo”.

“Queste spine fungo sono molto importanti per la formazione della memoria”, afferma l’autore corrispondente Wang, Georgia Research Alliance Eminent Scholar in Neuropharmacology. Affinché queste forme a fungo si realizzino, i livelli di cofilina devono essere significativamente ridotti nella sinapsi dove risiedono le spine. È qui che entra in gioco la clonidina.

Gli scienziati hanno scoperto che la clonidina interferisce con l’uscita della cofilina incoraggiandola a interagire con il recettore che di conseguenza interferisce con la capacità della spina dendritica di riprendere una forma di fungo e conservare la memoria. La guanfacina, d’altra parte, non ha avuto alcun effetto su questo attore chiave cofilina.

I risultati aiutano a chiarire i risultati disparati negli studi clinici di questi due farmaci simili, dice Wang. Infatti, quando i topi hanno assunto entrambi i farmaci, la guanfacina sembrava ridurre l’impatto della clonidina nella fase essenziale di riconsolidare – e quindi sostenere – una memoria traumatica, indicando il loro impatto polare opposto almeno su questa funzione biologica, dice Wang.

C’erano anche prove viventi. Nei loro studi che hanno imitato il modo in cui si verifica il PTSD, ai topi è stato somministrato un lieve shock e poi trattati con clonidina subito dopo essere stati riportati nel luogo in cui hanno ricevuto lo shock e dovrebbero ricordare ciò che è successo in precedenza.

I topi trattati con clonidina hanno avuto una risposta significativamente ridotta, come il congelamento nelle loro tracce, rispetto ai topi non trattati quando sono stati riportati sulla scena.

In effetti, la loro risposta è stata più simile ai topi che non sono mai stati scioccati. Guanfacine non ha avuto alcun effetto sul comportamento.

Ovviamente, dice Wang, non possono sapere con certezza quanto i topi ricordino di ciò che è accaduto in precedenza, ma chiaramente quelli trattati con clonidina non hanno avuto la stessa reazione palese dei topi non trattati o di quelli che hanno ricevuto guanfacina.

“L’interpretazione è che non hanno una memoria così forte”, dice, osservando che l’obiettivo non è quello di cancellare i ricordi come quelli di guerra, piuttosto diminuire la loro irruzione nella vita di un soldato.

Quando viene richiamato un ricordo, come quando si ritorna a un incrocio in cui si è stati coinvolti in un terribile incidente d’auto, le sinapsi che contengono la memoria di ciò che è accaduto lì diventano temporaneamente instabili, o labili, prima che la memoria si ristabilizzi o si riconsolidi.

Questa dinamica naturale offre l’opportunità di intervenire nel riconsolidamento e quindi almeno diminuire la forza di una cattiva memoria, dice Wang. La clonidina sembra essere un modo per farlo.

I farmaci adrenergici come la clonidina si legano ai recettori del sistema nervoso centrale per ridurre i livelli ematici degli ormoni dello stress che produci come l’epinefrina (adrenalina) e la noradrenalina, che fanno cose come aumentare la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca.

Studi come quello uscito 15 anni fa, che ha esaminato solo la guanfacina, hanno indicato che non era di alcun beneficio nel PTSD. Ma poi nel 2021, uno sguardo retrospettivo a una coorte di 79 veterani con PTSD trattati con clonidina, ad esempio, ha indicato che il 72% ha sperimentato un miglioramento e il 49% è stato molto migliorato o molto migliorato con effetti collaterali minimi.

Precedenti studi scientifici di base hanno anche indicato che la manipolazione del recettore adrenergico può influire sulla formazione della memoria della paura e della memoria, ma come è rimasto sconosciuto.

Il PTSD è emerso come una delle principali componenti neuropsichiatriche della pandemia di COVID-19, colpendo circa il 30% dei sopravvissuti, una percentuale simile degli operatori sanitari che si prendono cura di loro e circa il 20% della popolazione totale, afferma Wang, il che significa che l’impatto sulla salute umana e sui sistemi sanitari potrebbe essere “profondo”.

La psicoterapia è generalmente considerata il trattamento più efficace per il PTSD e alcuni farmaci, come gli antidepressivi, possono anche essere utilizzati, ma ci sono opzioni farmacologiche limitate, che includono solo due farmaci che hanno l’approvazione della Food and Drug Administration specificamente per la condizione, dice. La mancanza di farmaci approvati ha portato a usi off-label di farmaci come la clonidina.

La cofilina è un elemento chiave per aiutare le cellule muscolari e altri tipi di cellule a contrarsi, nonché la flessibilità del citoscheletro della colonna vertebrale dendritica. Un singolo neurone può avere migliaia di spine dendritiche che cambiano forma in base all’attività cerebrale e la cui forma mutevole influisce sulla forza della sinapsi.