Tumore del pancreas, allo studio promettente nuovo farmaco anti-KRAS

 

Risultati senza precedenti osservati in modelli preclinici indicano la cooperazione con il sistema immunitario per attaccare il cancro.

 

 

Un piccolo inibitore molecolare che attacca la mutazione genetica KRAS, difficile da colpire, che causa il cancro, trovata in quasi il 30% di tutti i tumori umani, ha ridotto con successo o fermato la crescita del cancro nei modelli preclinici di cancro al pancreas.

Lo hanno dimostrato i ricercatori dell’Abramson Cancer Center della Penn Medicine, suggerendo che il farmaco è un candidato per gli studi clinici. Lo studio è stato pubblicato su Cancer Discovery, una rivista dell’American Association for Cancer Research.

“I risultati di questo studio sono in netto contrasto con tutto ciò che abbiamo visto prima nel cancro del pancreas”, ha detto l’autore senior co-corrispondente Ben Stanger, Hanna Wise Professor in Cancer Research presso la Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania e direttore del Penn Pancreatic Cancer Research Center.

“Anche nei modelli di ricerca preclinica per questo tipo di cancro, la maggior parte dei farmaci testati nell’ultimo decennio – comprese le nuove immunoterapie – hanno avuto un impatto limitato”.

I pazienti con cancro del pancreas hanno una prognosi complessiva sfavorevole con un tasso di sopravvivenza a cinque anni dell’11% e opzioni di trattamento limitate.

Quasi il 90% dei tumori pancreatici sono guidati da una mutazione nel gene KRAS, l’oncogene più comune tra i tipi di cancro. La prima terapia mirata per KRAS è stata approvata l’anno scorso per il carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazioni KRAS G12C, ma solo il 2% dei tumori pancreatici esprime quel tipo di mutazione. Circa il 36% dei tumori pancreatici con una mutazione KRAS sonoKRAS G12D-mutanti.

La piccola molecola inibitrice utilizzata in questo studio, MRTX1133 (sviluppato da Mirati Therapeutics) si rivolge specificamente aKRAS G12D, come la società ha riportato per la prima volta il mese scorso su Nature Medicine.

Lo studio della Penn ora mostra che l’inibitoredi KRAS non solo colpisce direttamente le cellule tumorali, ma coopera anche inaspettatamente con il sistema immunitario per produrre una risposta duratura al trattamento, che è importante perché il cancro alla fine trova un modo per eludere le terapie più mirate.

I ricercatori sono stati in grado di valutare l’impatto di MRTX1133 sul sistema immunitario perché il tipo di modello utilizzato nello studio consente al tumore di evolversi spontaneamente dopo l’impianto in topi altrimenti sani, rendendo possibile discernere l’impatto del farmaco sul microambiente tumorale circostante (TME).

Il modello KPC immunocompetente è stato sviluppato da Penn Medicine quasi 20 anni fa ed è il gold standard utilizzato in tutto il mondo per valutare potenziali terapie per l’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC). Il PDAC è noto per avere una TME particolarmente densa, che contribuisce alla resistenza alla terapia.

Il team di ricerca ha scoperto che il farmaco ha provocato un aumento delle cellule T nella TME, che ha migliorato la profondità e la durata della risposta a MRTX1133.

Tutte le remissioni complete osservate nello studio sono state accompagnate da immunità antitumorale mediata dalle cellule T. Nei topi senza cellule T, l’effetto di MRTX1133 è stato breve e i tumori ricrescono molto più rapidamente.

Questi risultati suggeriscono che MRTX1133 potrebbe essere combinato con l’immunoterapia per migliorare la risposta a lungo termine alla terapia e impedire il ritorno del cancro.

“Dopo molti anni di lavoro per trovare nuovi approcci tanto necessari per i pazienti con cancro al pancreas, è eccitante avere una nuova classe di farmaci all’orizzonte”, ha detto l’autore co-corrispondente Robert Vonderheide,  direttore dell’Abramson Cancer Center e professore del John H. Glick Abramson Cancer Center presso la Perelman School of Medicine, i cui membri del laboratorio hanno lavorato con quelli nel laboratorio di Stanger in un team cooperativo focalizzato su questo studio.

“Siamo ottimisti sul fatto che gli inibitori KRAS G12D si faranno presto strada negli studi clinici”.