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La scoperta potrebbe prevenire la resistenza all’insulina e quindi avere benefici significativi per milioni di persone in tutto il mondo.
Un team di ricercatori del Diabetes, Obesity, and Metabolism Institute (DOMI) presso la Icahn School of Medicine del Mount Sinai ha identificato un obiettivo terapeutico per la conservazione e la rigenerazione delle cellule beta (cellule β) nel pancreas che producono e distribuiscono insulina.
La scoperta potrebbe prevenire la resistenza all’insulina e quindi avere benefici significativi per milioni di persone in tutto il mondo. I risultati dello studio sono stati pubblicati su Nature Communications a luglio.
Tutte le principali forme di diabete sono causate da una massa β-cellulare insufficiente. Quando i livelli di glucosio nel sangue aumentano nel corpo, come in risposta a una dieta ricca di grassi, β cellule rispondono producendo e rilasciando più insulina per portare i livelli di glucosio nel sangue sotto controllo.
Ma l’aumento prolungato della glicemia, noto come iperglicemia, può compromettere la capacità delle cellule β di produrre e secernere insulina.
Ciò si traduce in un circolo vizioso di livelli di glucosio sempre crescenti e di una funzione β-cellulare in continua diminuzione, che porta alla morte delle cellule β, fenomeno noto come tossicità del glucosio. Pertanto, la conservazione e la rigenerazione delle cellule β è un obiettivo terapeutico per il diabete.
Il team di ricerca del Monte Sinai ha trovato un meccanismo molecolare che sembra essere coinvolto nella conservazione e nella rigenerazione delle cellule β che coinvolgono la proteina legante l’elemento di risposta dei carboidrati (ChREBP).
I ricercatori hanno dimostrato che la produzione di un’isoforma iperattiva di questa proteina, ChREBPβ, è necessaria per produrre più cellule β in risposta a una maggiore domanda di insulina nel corpo a causa di una dieta ricca di grassi o di una significativa esposizione al glucosio.
Tuttavia, un metabolismo del glucosio prolungato e aumentato può provocare un circolo vizioso in cui ChREBPβ è sovraprodotto, con conseguente tossicità del glucosio nelle cellule β e la loro successiva morte.
Il team di ricerca ha scoperto che era possibile contrastare gli effetti di ChREBPβ e la morte delle cellule β osservata aumentando l’espressione di una forma alternativa della proteina, ChREBP⍺, o attivando il fattore nucleare-eritroide fattore 2 (Nrf2) – una proteina che protegge le cellule dal danno ossidativo – nei topi e nelle cellule β umane, preservando così la massa delle cellule β.
”Tradizionalmente, ChREBP era pensato per essere un mediatore della tossicità del glucosio, ma abbiamo notato che una forma, ChREBPa, sembrava proteggere le cellule beta”, ha detto Donald Scott, professore di medicina (endocrinologia, diabete e malattie ossee) presso Icahn Mount Sinai e membro del DOMI e del Mindich Child Health and Development Institute.
“Abbiamo scoperto che ChREBPβ svolge un ruolo chiave nella graduale distruzione delle cellule β. Pertanto, riteniamo che sia un marker di iperglicemia e tossicità del glucosio”.
”Inoltre, abbiamo scoperto che se si rimuove ChREBPβ o lo si contrasta farmacologicamente, è possibile mitigare gli effetti della tossicità del glucosio e proteggere quelle cellule. Questa entusiasmante scoperta crea l’opportunità di sviluppare agenti terapeutici che colpiscono questo meccanismo molecolare, bloccano efficacemente la produzione di ChREBPβ e quindi preservano la massa delle cellule β”.
“Ciò impedirebbe anche ai pazienti con diabete di tipo 2 di diventare insulino-dipendenti a causa della perdita di massa a cellule β, che avrebbe un impatto significativo sui risultati e sulla qualità della vita”.
Sulla base di questi risultati, il team di ricerca è interessato a esplorare l’impatto della sovrapproduzione di ChREBPβ nei pazienti con diabete di tipo 1, che differisce dal diabete di tipo 2 in quanto il pancreas non produce insulina.
Il team è anche interessato allo screening per più meccanismi molecolari che hanno il potenziale per bloccare la produzione di ChREBPβ e quindi prevenire la tossicità del glucosio e la successiva morte di cellule β.
Inoltre, ci sono piani per indagare se il circolo vizioso che è stato osservato in questo studio si verifica in altri tessuti in cui ChREBPβ è espresso, come rene, fegato e adiposo, o corpo, grasso, e quindi potrebbe contribuire a complicanze diabetiche.
”Questo studio è stato reso possibile riunendo l’intera gamma di competenze DOMI in settori come il sequenziamento dell’RNA, l’imaging tridimensionale e la bioinformatica. I nostri risultati forniscono una base per preservare la massa β-cellulare esistente e per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici che hanno il potenziale per impedire con successo a migliaia di pazienti con diabete di tipo 2 di progredire verso la dipendenza da insulina “, ha detto l’autore principale dello studio Liora S. Katz, PhD, Assistant Professor of Medicine presso Icahn Mount Sinai.
