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Si stanno portando avanti studi per verificare come alcuni farmaci aiutano a far accumulare ferro nelle cellule tumorali fino a causare la loro morte.
In alcuni casi il cancro alla prostata può ripresentarsi dopo la terapia di deprivazione ormonale e in tali circostanze le opzione di trattamento sono limitate: gli scienziati hanno prove che un modo per uccidere queste cellule tumorali ricorrenti può essere tramite molto ferro.
Il metallo, che è la chiave per i globuli rossi per trasportare ossigeno e altre sostanze fondamentali per il corpo, è anche noto per essere letale, in grandi dosi, per le cellule, anche se quelle tumorali della prostata sono impermeabili ad esso, dice il dottor Chunhong Yan, biologo molecolare presso il Georgia Cancer Center e il Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare presso il Medical College of Georgia.
Yan sta mettendo insieme una strategia per cambiare questa situazione e consentire la morte per ferro per il cancro alla prostata resistente al trattamento, attraverso un processo chiamato ferroptosi. Nonostante la sua essenzialità, ad alti livelli, il ferro genera anche alti livelli di radicali liberi tossici, o ROS.
”Quando la cellula assorbe il ferro, passa attraverso diversi processi, che generano molti ROS”, afferma Yan. Quando i livelli di ferro e ROS sono alti, ciò danneggia i lipidi, componenti importanti delle membrane cellulari. ”Quello che stiamo cercando di fare è sfruttare questo effetto collaterale per trattare il cancro alla prostata”, dice Yan.
Attraverso questo processo chiamato perossidazione lipidica, i lipidi, che sono anche importanti riserve di energia per le cellule e per la segnalazione cellulare interna, si aggregano, perdono la loro flessibilità e la loro efficienza e alla fine fanno morire le cellule.
Ma il cancro alla prostata può essere insensibile a questi cambiamenti lipidici e ai farmaci progettati per indurre questo tipo di danno da ferro in eccesso.
Ma il team di ricerca MCG ha scoperto che il gene ATF3, un regolatore dello stress cellulare che può anche sopprimere il cancro alla prostata, può rendere le cellule tumorali della prostata più vulnerabili a un nuovo composto, JKE-1674, che può aiutare a indurre la ferroptosi.
Fondamentalmente, se riduci la capacità delle cellule tumorali della prostata di ignorare lo stress, moriranno, dice Yan.
Un altro pezzo del puzzle che lui e colleghi hanno trovato, è che il farmaco bortezomib, un agente chemioterapico usato per trattare il mieloma multiplo, è un buon partner perché può aumentare l’espressione di ATF3 e indurre quella di HMOX1, un enzima e noto antiossidante che fondamentalmente fa accumulare il ferro all’interno delle cellule.
Un altro pezzo è. Si chiama glutatione perossidasi 4, o GPX4, un antiossidante e inibitore della ferroptosi. Un modo in cui
JKE-1674 inibisce inoltre il meccanismo naturale del corpo per far fronte a questa coppia malsana di ferro e ROS e anche di riparare alcuni dei danni ai lipidi che rendono le cellule tumorali della prostata insensibili alla morte per ferroptosi. Questi tipi di inibitori hanno già mostrato risultati promettenti nel trattamento del cancro, dice Yan.
Yan osserva che gli studi clinici hanno indicato che bortezomib non è particolarmente efficace nel trattamento del cancro alla prostata, ma in combinazione con JKE-1674 diventa un potente nemico contro il tumore.
In una coltura cellulare, il team di Yan ha osservato l’aumento dell’espressione di ATF3 sensibilizzare le cellule tumorali della prostata umane alla morte per ferro.
Hanno anche un nuovo topo geneticamente modificato che genera anche più ATF3 e vedrà se ciò rende il cancro alla prostata più vulnerabile anche alla ferroptosi.
Yan e i suoi colleghi vogliono anche saperne di più su come ATF3 rende le cellule tumorali della prostata più vulnerabili alla morte per ferro con l’aiuto di agenti come bortezomib.
Il laboratorio di Yan sta sfruttando i farmaci e i regimi farmacologici esistenti per identificare in modo efficiente una terapia che potrebbe passare relativamente rapidamente dal suo laboratorio a uno studio clinico.
Alcuni tumori diventano resistenti al trattamento in genere in 18-24 mesi, dice Yan, il che limita drasticamente le opzioni disponibili, incluso un numero significativo di tumori alla prostata che diventano resistenti anche ai farmaci di nuova generazione, come la terapia ormonale enzalutamide.
”Ecco perché è molto importante trovare una terapia per trattare questo gruppo di pazienti”, dice Yan.
La ferroptosi è stata descritta per la prima volta come una forma distinta di morte cellulare nel 2012.
