Uno studio rivoluzionario dimostra il ruolo fondamentale di p62, una proteina, nella soppressione dei disturbi neurodegenerativi attraverso l’autofagia selettiva.
Le malattie neurodegenerative come l’Alzheimer e il Parkinson sono definite dall’accumulo patogeno di proteine tossiche nel cervello.
Gli scienziati del National Institutes for Quantum Science and Technology hanno stabilito che la proteina p62, che è coinvolta nella degradazione delle proteine cellulari, può prevenire l’accumulo di specie tau oligomeriche tossiche nel cervello dei topi, dimostrando – per la prima volta – la funzione neuroprotettiva di p62 in un modello vivente.
Al fine di mantenere l’omeostasi cellulare (cioè uno stato di equilibrio), le cellule subiscono un’autofagia selettiva o un’autodegradazione di proteine indesiderate. I recettori dell’autofagia controllano questo processo, mediando la selezione di una proteina bersaglio che viene poi “eliminata”.
Le proteine Tau – che altrimenti svolgono un ruolo importante nella stabilizzazione e nel mantenimento dell’organizzazione interna dei neuroni nel cervello – si accumulano in modo anomalo all’interno dei neuroni in condizioni come la demenza e il morbo di Alzheimer.
Questo accumulo di proteine tau iper-fosforilate (o oligomeri tau) provoca la formazione di grovigli neurofibrillari (NFT) e l’eventuale morte cellulare dei neuroni nel cervello delle persone con demenza, contribuendo ai sintomi neurodegenerativi progressivi della malattia. Ora, mentre le proteine tau possono essere degradate dall’autofagia selettiva, l’esatto meccanismo di come ciò si verifica rimane un mistero.
In una recente scoperta, tuttavia, uno studio condotto da scienziati del National Institutes for Quantum Science and Technology in Giappone ha dimostrato il ruolo critico svolto da un certo gene – il gene p62 – nell’autofagia selettiva degli oligomeri tau.
Il team comprendeva la ricercatrice Maiko Ono e il leader del gruppo Naruhiko Sahara, entrambi del Dipartimento di Imaging Cerebrale Funzionale presso il National Institutes for Quantum Science and Technology in Giappone. Il loro articolo, pubblicato su Aging Cell, è stato reso disponibile online il 5 giugno 2022.
Studi precedenti hanno riportato che l’accumulo anormale delle proteine tau può essere selettivamente soppresso dalle vie dell’autofagia, attraverso la proteina del recettore p62 (che è una proteina selettiva del recettore dell’autofagia).
La novità di questo studio, tuttavia, risiedeva nella dimostrazione del ruolo neuroprotettivo di p62 in un modello vivente, che non era mai stato fatto prima.
I ricercatori hanno usato modelli murini di demenza. Il gene p62 era stato eliminato (o eliminato) in un gruppo di questi topi, che non esprimevano proteine del recettore p62.
Studiando il cervello di questi topi utilizzando immunocolorazione e analisi biochimiche comparative, è stato rivelato un quadro interessante. Aggregati di proteine tau neurotossiche sono stati trovati nell’ippocampo – l’area del cervello associata alla memoria – e nel tronco cerebrale – il centro che coordina la respirazione, il battito cardiaco, la pressione sanguigna e altri processi volontari del corpo – dei topi senza p62.
Le scansioni MRI hanno rivelato che l’ippocampo dei topi era degenerato (atrofizzato) e infiammato. Una valutazione post-mortem del loro cervello ha rivelato una maggiore perdita di neuroni nel loro ippocampo.
Ulteriori studi immunofluorescenti hanno dimostrato che gli aggregati anormali delle specie tau possono causare citotossicità che porta all’infiammazione e alla morte cellulare dei neuroni. La tau oligomerica, in particolare, si è accumulata di più nel cervello dei topi senzap62.
Nel complesso, i risultati di questo studio dimostrano che eliminando e, quindi, impedendo l’aggregazione di specie tau oligomeriche nel cervello, p62 ha svolto un ruolo neuroprotettivo nei modelli di demenza.
In un momento in cui i ricercatori di tutto il mondo stanno cercando di sviluppare farmaci per la demenza e altri disturbi neurodegenerativi correlati, i risultati di questo studio saranno di grande importanza nel fornire prove per il targeting accurato degli oligomeri tau.
La popolazione mondiale di esseri umani che invecchiano aumenta ogni anno; quindi, si sta espandendo anche la necessità di sviluppare metodi per rallentare l’insorgenza e la progressione di varie malattie neurodegenerative. Questo studio fornisce un passo positivo verso la risposta a tale esigenza.
