Tumore al polmone e al colon, il ruolo della mutazione KRAS

 

Si apre la strada a nuove terapie oncologiche dallo studio di questa mutazione.

 

Da oltre trent’anni la ricerca ha individuato in KRAS uno degli oncogeni più frequentemente mutati nei tumori umani. KRAS, un membro della famiglia dei geni RAS, è un regolatore chiave delle vie di segnalazione responsabili della proliferazione, differenziazione e sopravvivenza delle cellule.

Se la proteina KRAS subisce una mutazione, il meccanismo di proliferazione cellulare è completamente deregolato, risultando costitutivamente attivo e alimentando di conseguenza i processi della formazione tumorale.

La mutazione KRAS è presente in una percentuale significativa di tumori solidi, ed è responsabile circa del 30% dei tumori al polmone non a piccole cellule (NSCLC), del 40% dei tumori al colon retto (CCR) e più del 95% del tumore del pancreas. Una specifica mutazione di KRAS è la G12C, dovuta dalla sostituzione della glicina da parte della cisteina nel codone 12, favorendo lo stato attivo della proteina KRAS, che amplifica le vie di segnalazione che portano allo sviluppo del tumore.

Nello specifico la mutazione KRAS Da oltre trent’anni la ricerca ha individuato in KRAS uno degli oncogeni più frequentemente mutati nei tumori umani. KRAS, un membro della famiglia dei geni RAS, è un regolatore chiave delle vie di segnalazione responsabili della proliferazione, differenziazione e sopravvivenza delle cellule.

Se la proteina KRAS subisce una mutazione, il meccanismo di proliferazione cellulare è completamente deregolato, risultando costitutivamente attivo e alimentando di conseguenza i processi della formazione tumorale.

La mutazione KRAS è presente in una percentuale significativa di tumori solidi, ed è responsabile circa del 30% dei tumori al polmone non a piccole cellule (NSCLC), del 40% dei tumori al colon retto (CCR) e più del 95% del tumore del pancreas. Una specifica mutazione di KRAS è la G12C, dovuta dalla sostituzione della glicina da parte della cisteina nel codone 12, favorendo lo stato attivo della proteina KRAS, che amplifica le vie di segnalazione che portano allo sviluppo del tumore.

Nello specifico la mutazione KRAS-G12C è presente nel 13% del tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC), nel 3% del tumore del colon-retto (CCR), e nell’ 1-2% di altri tumori solidi.

Per queste ragioni, questa specifica mutazione è stata oggetto di studi per molti anni, con l’obiettivo di individuare farmaci che potessero inattivare la proteina mutata; finora però nessuna strategia si era rivelata percorribile e la proteina KRAS era considerata un ‘bersaglio impossibile’: perciò i pazienti con tumori provocati da questo genere di mutazione non avevano finora opzioni terapeutiche mirate e adeguate.

AMG 510 (Sotorasib). La scoperta di una tasca molecolare nascosta sulla superficie della proteina mutata ha però aperto la strada a nuove possibilità, perché così facendo si è svelato un “bersaglio” molecolare verso cui indirizzare un’azione farmacologica mirata che prende il nome di AMG 510 (Sotorasib). AMG 510 (Sotorasib) è un farmaco che appartiene alla categoria delle “small molecule” (piccole molecole), ed è il primo inibitore selettivo di KRAS-G12C diretto con estrema specificità verso questa tasca e che ha raggiunto la fase di sviluppo clinico. Indicato dall’FDA come farmaco orfano per il carcinoma polmonare non a piccole cellule e il tumore del colon-retto positivi a KRAS-G12C, potrebbe diventare il primo trattamento farmacologico per i tumori con questo tipo di mutazione, con possibili benefici per molte migliaia di pazienti oncologici.