Tumore del polmone ALK+ in stadio avanzato il follow-up a sette anni di lorlatinibconferma un beneficio clinico senza precedenti

Studio CROWN: il follow-up a sette anni conferma un beneficio clinico senza precedenti, con la più lunga sopravvivenza libera da progressione finora riportata nel tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) ALK+ in stadio avanzato. Dopo sette anni, i pazienti trattati con lorlatinib hanno mostrato una probabilità del 55% di continuare a vivere senza progressione della malattia e la mediana della sopravvivenza libera da progressione non è stata raggiunta. L’analisi aggiornata del follow-up a 7 anni conferma lorlatinib come trattamento di riferimento nel tumore NSCLC ALK+, consolidando i risultati osservati a cinque anni.

 

 

 

Pfizer ha annunciato oggi i risultati senza precedenti del follow-up a sette anni dello studio di fase 3 CROWN, che ha valutato lorlatinib (inibitore della tirosin-chinasi (TKI) di terza generazione) rispetto a crizotinib, in pazienti adulti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) in stadio avanzato positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK), non trattati in precedenza.

A sette anni, i pazienti trattati con lorlatinib hanno mostrato una probabilità del 55% di rimanere vivi senza progressione di malattia (Confidence Interval [CI] al 95%: 46-63), rispetto al 3% (CI al 95%: 1-8) osservato nel braccio di trattamento con crizotinib. Inoltre, l’analisi aggiornata, con un follow-up mediano di sette anni, ha evidenziato che la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana valutata dagli sperimentatori con lorlatinib non è stata ancora raggiunta.

Il trattamento ha inoltre evidenziato una riduzione dell’81% del rischio di progressione della malattia o di morte rispetto a crizotinib.

I risultati completi dell’analisi saranno presentati oggi al Congresso Annuale dell’American Society of Clinical Oncology – ASCO 2026 (Abstract n. 8502) e pubblicati contemporaneamente su Annals of Oncology.

Lorlatinib è approvato negli Stati Uniti per il trattamento dei pazienti adulti con NSCLC metastatico ALK-positivo, identificato mediante test approvato dalla FDA.

Inoltre, è stato approvato in oltre 80 Paesi, tra cui Australia, Canada, Cina, Unione Europea, Giappone e Corea del Sud.

“I dati aggiornati dello studio CROWN evidenziano un beneficio clinico a lungo termine senza precedenti, con evidenze che indicano che, a sette anni, la maggior parte dei pazienti trattati con lorlatinib fosse ancora in vita e libera da progressione di malattia. Pur non essendo possibile trarre conclusioni definitive dal confronto tra studi diversi, questi dati sembrano rappresentare la più lunga sopravvivenza libera da progressione finora osservata nel tumore del polmone avanzato o metastatico”, ha dichiarato Jeff Legos, Chief Oncology Officer di Pfizer.

“Questi risultati confermano ulteriormente l’eccellenza scientifica di Pfizer nella ricerca oncologica e il nostro impegno nello sviluppo di terapie innovative in grado di contribuire a migliorare la cura delle persone con NSCLC avanzato”.

Il tumore del polmone rappresenta la principale causa di morte per cancro a livello mondiale.

In Italia sono 108.900 le persone che convivono con questa patologia e nel 2024 ci sono state 44.831 nuove diagnosi (31.891 uomini e 12.940 donne).

Il tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) rappresenta circa il 75-80% di tutti i tumori polmonari, mentre le forme ALK-positive interessano circa il 3-5% dei casi di NSCLC.

Circa il 25-40% delle persone con NSCLC ALK+ avanzato può sviluppare metastasi cerebrali entro due anni dalla diagnosi iniziale; una condizione associata a un decorso clinico più sfavorevole e a un impatto significativo sulle funzioni cognitive e sulla qualità di vita.

Lorlatinib è stato specificamente ideato e sviluppato da Pfizer per inibire le mutazioni tumorali associate alla resistenza ad altri inibitori di ALK e per attraversare la barriera ematoencefalica.

I risultati di questo follow-up a sette anni mostrano che lorlatinib ha consentito una prevenzione e un controllo duraturi delle metastasi cerebrali, con una riduzione del 94% del rischio di progressione intracranica (IC) e senza nuovi eventi di progressione IC dopo i primi 30 mesi.

Il tempo mediano alla progressione IC non è stato raggiunto (CI 95% NR-NR) con lorlatinib, rispetto a 16,4 mesi (12,7-21,9) con crizotinib.

Al momento dell’analisi, il 44% dei pazienti arruolati nello studio CROWN era ancora in trattamento con lorlatinib, rispetto al 3% dei pazienti trattati con crizotinib.

“I risultati a sette anni dello studio CROWN sono estremamente rilevanti, non solo per la durata della risposta tumorale, ma anche per il loro significato clinico: segnano infatti un cambiamento sostanziale nelle aspettative che clinici e pazienti possono oggi ragionevolmente riporre nel trattamento del NSCLC in stadio avanzato”, ha dichiarato Tony Shu-Kam Mok, BBS, Endowed Professor Li Shu Fan Medical Foundation, Chairman del Dipartimento di Oncologia Clinica della Chinese University of Hong Kong e Principal Investigator dello studio CROWN.

“Osservare un beneficio di lungo termine di questa portata con una terapia orale in monosomministrazione giornaliera, sia in termini di mantenimento della sopravvivenza libera da progressione sia di prevenzione delle metastasi cerebrali, sarebbe stato difficile da immaginare quando, dieci anni fa, abbiamo iniziato a sviluppare le prime terapie target specifiche per ALK. Questi risultati confermano la rilevanza di questo traguardo per la comunità scientifica impegnata nel tumore del polmone”.

 “Dietro ogni studio clinico c’è una persona che continua a vivere la propria vita – crescendo i propri figli, portando avanti il proprio percorso professionale, costruendo ricordi – senza che la malattia progredisca”, ha dichiarato Kenneth Culver, M.D., Director of Research and Clinical Affairs dell’organizzazione non profit ALK Positive. “Questi risultati a sette anni offrono evidenze solide del fatto che un controllo della malattia nel lungo termine sia possibile e testimoniano l’impegno di Pfizer nel promuovere lo sviluppo di terapie che stanno contribuendo a ridefinire concretamente cosa significhi vivere con un tumore del polmone ALK-positivo”.

 I profili di sicurezza di lorlatinib e crizotinib sono risultati coerenti con quanto emerso in precedenza, senza l’osservazione di nuovi segnali di sicurezza.

In questa analisi, gli eventi avversi (EA) più frequenti (≥20%) riportati nei pazienti trattati con lorlatinib includevano edema, aumento di peso, neuropatia periferica, effetti cognitivi, alterazioni dell’umore, diarrea, dispnea, artralgia, ipertensione, cefalea, tosse, piressia, ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia.

Eventi avversi di grado 3/4, indipendentemente dalla causa, si sono verificati nel 77% dei pazienti trattati con lorlatinib e nel 57% dei pazienti trattati con crizotinib.

Eventi avversi correlati al trattamento hanno determinato l’interruzione della terapia nel 5% dei pazienti nel braccio lorlatinib e nel 6% dei pazienti nel braccio crizotinib.

Con lorlatinib, non si sono verificate nuove interruzioni permanenti del trattamento dovute a eventi avversi correlati alla terapia dopo i primi 26 mesi.

CROWN è uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto, a due bracci paralleli, che ha coinvolto 296 pazienti con NSCLC avanzato ALK-positivo non precedentemente trattato, randomizzate in rapporto 1:1 a ricevere lorlatinib in monoterapia (n=149) oppure crizotinib in monoterapia (n=147).

L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata mediante Blinded Independent Central Review (BICR), mentre tra gli endpoint secondari principali figurava la sopravvivenza globale (OS), il cui follow-up è ancora in corso e i cui risultati saranno comunicati successivamente.

Ulteriori endpoint secondari includevano la PFS valutata dallo sperimentatore, il tasso di risposta obiettiva (ORR), il tasso di risposta obiettiva intracranica (IC-ORR) e la sicurezza.

Poiché la PFS mediana non è stata raggiunta né dopo tre anni, né successivamente dopo cinque anni di follow-up, sono state condotte analisi post hoc non pianificate per caratterizzare ulteriormente gli outcome a lungo termine sulla base della valutazione tumorale dello sperimentatore.

La presente analisi è stata effettuata a sette anni di follow-up, un traguardo considerato clinicamente significativo.

In Italia, a seguito della pubblicazione della determina in Gazzetta Ufficiale del 4 dicembre 2023, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha approvato la rimborsabilità in prima linea per il trattamento di pazienti adulti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) ALK+ in stadio avanzato, non precedentemente trattati con un inibitore di ALK.