ASCOLTA I NOSTRI PODCAST SU SPOTIFY
Nonostante miliardi di dollari spesi in decenni di ricerca, non è mai stata esistente una sperimentazione clinica di un farmaco per l’AD con l’obiettivo di invertire la malattia e recuperare la funzione. Ora, un team di ricerca degli University Hospitals, della Case Western Reserve University e del Louis Stokes Cleveland VA Medical Center ha messo in discussione questo dogma di lunga data nel settore.
Per oltre un secolo, il morbo di Alzheimer (DA) è considerato irreversibile. Di conseguenza, la ricerca si è concentrata sulla prevenzione o rallentamento delle malattie, piuttosto che sul recupero.
Nonostante miliardi di dollari spesi in decenni di ricerca, non è mai stata esistente una sperimentazione clinica di un farmaco per l’AD con l’obiettivo di invertire la malattia e recuperare la funzione.
Ora, un team di ricerca degli University Hospitals, della Case Western Reserve University e del Louis Stokes Cleveland VA Medical Center ha messo in discussione questo dogma di lunga data nel settore.
Hanno testato se cervelli già gravemente affetti da AD avanzata potessero guarire.
Lo studio, guidato da Kalyani Chaubey, del Laboratorio Pieper, è pubblicato su Cell Reports Medicine.
Come la NAD è collegata all’Alzheimer
Studiando diversi modelli preclinici di topo e cervelli umani con AD, il team ha dimostrato che il fallimento del cervello nel mantenere livelli normali di una molecola centrale di energia cellulare, NAD, è un fattore principale dell’AD, e che mantenere un corretto equilibrio NAD può prevenire e persino invertire la malattia.
I livelli di NAD diminuiscono naturalmente in tutto il corpo, incluso il cervello, con l’età. Senza un corretto equilibrio NAD, le cellule diventano infine incapaci di eseguire processi critici necessari per il corretto funzionamento e la sopravvivenza.
In questo studio, il team ha dimostrato che il declino della NAD è ancora più grave nei cervelli delle persone con AD, e che ciò si verifica anche nei modelli murini della malattia.+
Modelli murini e approccio sperimentale
Sebbene l’AD sia una condizione unicamente umana, può essere studiata in laboratorio con topi ingegnerizzati per esprimere mutazioni genetiche che causano l’AD negli esseri umani.
I ricercatori hanno utilizzato due di questi modelli.
Una linea di topi portava molteplici mutazioni umane nell’elaborazione amiloide, mentre l’altra linea di topi portava una mutazione umana nella proteina tau.
La patologia amiloide e tau sono due degli eventi principali precoci nell’Alzheimer, e entrambe le linee di topi sviluppano patologie cerebrali simili all’Alzheimerpha, tra cui il deterioramento della barriera emato-encefalica, la degenerazione assonale, la neuroinfiammazione, la neurogenesi ippocampale compromessa, la riduzione della trasmissione sinaptica e un diffuso accumulo di danni ossidativi. Questi topi sviluppano anche gravi deficit cognitivi che ricordano quelli osservati nelle persone con AD.
Test del restauro e risultati del NAD
Dopo aver scoperto che i livelli di NAD nel cervello diminuivano drasticamente sia nell’AD umano che in quello topino, il team di ricerca ha testato se prevenire la perdita dell’equilibrio NAD cerebrale prima dell’insorgenza della malattia, o il ripristino dell’equilibrio NAD cerebrale dopo una progressione significativa della malattia, potessero prevenire o invertire rispettivamente l’AD.
Lo studio si basava su lavori precedenti, pubblicati su Proceedings of the National Academy of Sciences, che mostravano che il ripristino dell’equilibrio NAD del cervello portava a un recupero patologico e funzionale dopo una grave e prolungata lesione cerebrale traumatica. Hanno ripristinato l’equilibrio del NAD somministrando un agente farmacologico ora ben caratterizzato noto come P7C3-A20, sviluppato nel laboratorio Pieper.
In modo sorprendente, non solo preservare l’equilibrio del NAD ha protetto i topi dallo sviluppo dell’Alzheimer, ma il ritardo nel trattamento nei topi con malattie avanzate ha anche permesso al cervello di correggere i principali eventi patologici causati dalle mutazioni genetiche. Inoltre, entrambe le linee di topi hanno recuperato completamente la funzione cognitiva.
Questo è stato accompagnato da livelli ematici normalizzati di tau fosforilato 217, un biomarcatore clinico recentemente approvato dell’AD nelle persone, fornendo conferma dell’inversione della malattia e evidenziando un potenziale biomarcatore per futuri studi clinici.
Reazioni degli esperti e implicazioni
“Siamo stati molto entusiasti e incoraggiati dai nostri risultati”, ha detto Andrew A. Pieper, autore senior dello studio e Direttore del Brain Health Medicines Center, Harrington Discovery Institute dell’UH.
“Ripristinare l’equilibrio energetico del cervello ha portato a un recupero patologico e funzionale in entrambe le linee di topi con Alzheimer avanzato. Osservare questo effetto in due modelli animali molto diversi, ciascuno guidato da cause genetiche differenti, rafforza l’idea che ripristinare l’equilibrio NAD del cervello possa aiutare i pazienti a guarire dall’Alzheimer.”
Il dottor Pieper detiene anche la cattedra Morley-Mather in Neuropsichiatria presso l’UH e la CWRU Rebecca E. Barchas, MD, DLFAPA, University Professorship in Psychiatry Tralazionale. Ricopre il ruolo di psichiatra e investigatore presso il Louis Stokes VA Geriatric Research Education and Clinical Center (GRECC).
I risultati provocano un cambiamento di paradigma nel modo in cui ricercatori, clinici e pazienti possono pensare al trattamento dell’AD in futuro.
“La conclusione chiave è un messaggio di speranza: gli effetti del morbo di Alzheimer potrebbero non essere inevitabilmente permanenti”, ha detto il dottor Pieper. “Il cervello danneggiato può, in alcune condizioni, ripararsi e riacquistare la funzione.”
Il dottor Chaubey ha inoltre spiegato: “Attraverso il nostro studio, abbiamo dimostrato un modo farmacologico per ottenere questo obiettivo in modelli animali, e abbiamo anche identificato proteine candidate nel cervello umano dell’AD che potrebbero essere collegate alla capacità di invertire l’AD.”
Considerazioni per i trattamenti futuri
Il dottor Pieper ha sottolineato che i precursori del NAD attualmente disponibili da banco hanno dimostrato nei modelli animali di aumentare il NAD cellulare a livelli pericolosamente alti che favoriscono il cancro.
L’approccio in questo studio, tuttavia, utilizza un agente farmacologico (P7C3-A20) che consente alle cellule di mantenere il giusto equilibrio di NAD in condizioni di stress altrimenti opprimente, senza però elevare il NAD a livelli suprafisiologici.
“Questo è importante quando si considera l’assistenza al paziente, e i clinici dovrebbero considerare la possibilità che strategie terapeutiche volte a ristabilire l’equilibrio energetico cerebrale possano offrire un percorso verso il recupero dalla malattia”, ha detto il dottor Pieper.
Questo lavoro incoraggia anche nuove ricerche su approcci complementari e test eventuali nei pazienti, e la tecnologia è commercializzata dalla società di Cleveland Glengary Brain Health, co-fondata dal dottor Pieper.
“Questo nuovo approccio terapeutico al recupero deve essere inserito in studi clinici umani accuratamente progettati per determinare se l’efficacia osservata nei modelli animali si traduca anche nei pazienti umani”, ha spiegato il dottor Pieper.
“Ulteriori passi successivi per la ricerca di laboratorio includono individuare quali aspetti dell’equilibrio energetico cerebrale siano più importanti per il recupero, identificare e valutare approcci complementari alla reversione dell’Alzheimer e indagare se questo approccio di recupero sia efficace anche in altre forme di malattie neurodegenerative croniche legate all’età.”
Credito: Cell Reports Medicine (2025). DOI: 10.1016/j.xcrm.2025.102535
