I ricercatori scoprono un’origine dell’autismo idiopatico

Uno studio dell’IRB di Barcellona svela come la mancanza di una frazione della proteina CPEB4 provochi una diminuzione delle proteine cruciali per lo sviluppo neuronale. Pubblicato sulla rivista Nature, lo studio apre nuove strade per lo sviluppo di trattamenti mirati per l’autismo.

 

 

Un team di scienziati guidato dai dottori Raúl Méndez e Xavier Salvatella dell’Istituto di Ricerca in Biomedicina (IRB Barcellona) ha identificato un meccanismo molecolare che collega specifiche alternanze nella proteina neuronale CPEB4 all’autismo idiopatico, casi di causa sconosciuta che rappresentano l’80% di tutte le diagnosi di autismo.

Lo studio rappresenta un passo importante nella comprensione dei meccanismi molecolari alla base dell’autismo idiopatico e mette in evidenza l’importanza delle brevi sequenze genetiche nella regolazione delle funzioni cellulari critiche.

I risultati offrono una nuova direzione per lo sviluppo di terapie che potrebbero migliorare la qualità della vita di molti individui e famiglie affette da autismo.

Questo studio si basa su un precedente lavoro pubblicato nel 2018 che ha identificato CPEB4 come una proteina chiave nella regolazione delle proteine neuronali correlate all’autismo.

Nel 2018, i ricercatori hanno osservato che, negli individui con autismo, la proteina CPEB4 mancava di uno specifico microesone neuronale, un minuscolo segmento di materiale genetico cruciale per la funzione proteica nei neuroni.

Il lavoro pubblicato sulla rivista Nature rivela che questo piccolo frammento è fondamentale per l’attività neuronale perché preserva la flessibilità di CPEB4 di assemblarsi in condensati e disassemblarli.

“Questo studio fornisce nuove informazioni su come piccole modifiche nelle proteine che regolano l’espressione genica possono avere un impatto significativo sullo sviluppo neuronale, aprendo nuove strade per esplorare terapie future”, spiega il dottor Méndez, ricercatore ICREA e capo del laboratorio di controllo traslazionale del ciclo cellulare e della differenziazione presso l’IRB di Barcellona.

Condensati molecolari e regolazione genica

La regione della proteina CPEB4 che contiene il segmento manca di una struttura tridimensionale ben definita. Le proteine con regioni disordinate possono formare condensati, che sono come piccole goccioline all’interno della cellula in cui le molecole, come gli RNA messaggeri (mRNA) che codificano per altre proteine coinvolte nella funzione neuronale, sono conservate in uno stato silenziato.

Questi condensati possono assemblarsi e disassemblarsi in risposta ai segnali cellulari, consentendo la regolazione dinamica dell’espressione genica.

“In questo studio, abbiamo scoperto che questo microesone neuronale è fondamentale per mantenere la stabilità e la dinamica dei condensati formati da CPEB4 nei neuroni. Senza il microesone, i condensati sono meno dinamici e possono formare aggregati solidi che non funzionano correttamente”, afferma il dottor Salvatella, ricercatore ICREA e capo del Laboratorio di Biofisica Molecolare presso l’IRB di Barcellona.

Questa mancanza di dinamismo impedisce il rilascio degli mRNA immagazzinati in questi condensati quando i neuroni vengono stimolati, portando a una diminuzione della produzione di proteine essenziali per lo sviluppo e la funzione neuronale.

Tra queste molecole di mRNA ci sono molti dei geni che sono stati precedentemente collegati all’autismo.

Implicazioni per lo sviluppo neuronale

La corretta regolazione di questi geni è essenziale durante lo sviluppo del cervello. Se questi condensati di CPEB4 non funzionano correttamente a causa dell’assenza del microesone neuronale, può portare a interruzioni dello sviluppo neuronale, che si manifestano come sintomi dell’autismo. Il meccanismo descritto aiuta anche a spiegare la complessità e la natura eterogenea dell’autismo idiopatico, poiché questo spettro include molteplici manifestazioni e vari gradi di gravità.

“I nostri risultati suggeriscono che anche piccole diminuzioni della percentuale di inclusione di microesoni possono avere effetti significativi. Questo spiegherebbe perché alcuni individui senza una mutazione genetica sviluppano l’autismo idiopatico”, spiegano le dottoresse Carla Garcia-Cabau e Anna Bartomeu, ricercatrici dell’IRB di Barcellona e prime autrici dello studio.

Il concetto proposto in questo studio della regolazione genica nei neuroni attraverso la formazione di condensati può anche avere implicazioni per l’invecchiamento.

Nel tempo, questi condensati perdono la loro plasticità, ovvero la loro capacità di assemblarsi e smontarsi, il che potrebbe compromettere la corretta funzione neuronale e favorire lo sviluppo di malattie neurodegenerative.

Possibili strade per future terapie

Uno dei risultati promettenti dello studio è che il microesone 4 sembra funzionare “in trans”, il che significa che potrebbe essere possibile introdurre questa piccola sequenza di aminoacidi nelle cellule per ripristinare parzialmente la funzione di CPEB4 e potenzialmente invertire i sintomi.

“Anche se siamo ancora in fase esplorativa, questa scoperta è promettente e indica un potenziale approccio terapeutico che potrebbe ripristinare la funzione di CPEB4”, afferma il dottor Méndez. I ricercatori sottolineano che questa scoperta richiede ancora test sperimentali approfonditi, come studi su modelli animali e il superamento di molteplici barriere tecniche.

Collaborazione interdisciplinare e ricerca futura

Questo studio è un notevole esempio di come la collaborazione interdisciplinare possa portare a progressi significativi nella comprensione di malattie complesse. Combinando approcci di biochimica, biologia cellulare, biofisica e neuroscienze, il team dell’IRB di Barcellona è riuscito a svelare un meccanismo che potrebbe avere profonde implicazioni per l’autismo idiopatico.

“È un risultato che riflette la forza di lavorare in un ambiente che favorisce l’interazione tra discipline diverse”, conclude la dottoressa Salvatella. “Continueremo a esplorare questo meccanismo e le sue implicazioni, nella speranza di poter trasformare questi risultati in benefici per le persone affette da autismo”.

Questo lavoro è stato reso possibile grazie alla collaborazione di diverse istituzioni e scienziati prestigiosi. Tra questi, una menzione speciale va dato al Dr. José Lucas, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM Severo Ochoa) del CSIC/UAM di Madrid, e al Dr. Ruben Hervás, della Facoltà di Medicina Li Ka Shing dell’Università di Hong Kong. Inoltre, la ricerca ha coinvolto gruppi del Linderstrøm-Lang Centre for Protein Science dell’Università di Copenaghen e dell’IBEC. Hanno partecipato al lavoro anche il Centro de Investigación Biomédica en Red del Área de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) dell’Instituto de Salud Carlos III di Madrid, l’University College di Londra e l’Università di Barcellona.

Questo progetto è stato finanziato principalmente dall’Agenzia Statale per la Ricerca (AEI) e dal Consiglio Europeo della Ricerca (ERC).