Un nuovo fronte contro il tumore al pancreas

Un nuovo tipo di terapia sperimentale in fase di sviluppo per il cancro al pancreas ha mostrato capacità di combattere il tumore senza precedenti nei modelli preclinici della malattia, suggerendo che ha il potenziale per offrire nuove opzioni di trattamento per quasi tutti i tumori del pancreas.

 

 

 

Un nuovo tipo di terapia sperimentale in fase di sviluppo per il cancro al pancreas ha mostrato capacità di combattere il tumore senza precedenti nei modelli preclinici della malattia, suggerendo che ha il potenziale per offrire nuove opzioni di trattamento per quasi tutti i tumori del pancreas, secondo uno nuovo studio completo.

Gli inibitori di questa nuova classe di farmaci orali hanno come bersaglio la forma oncogenica o attiva che causa il cancro delle proteine RAS (come KRAS, NRAS e HRAS).

Queste “oncoproteine” RAS guidano fino a un terzo di tutti i tumori umani. I risultati della ricerca, condotta da un consorzio di ricercatori accademici guidati dagli scienziati della Columbia e dal team scientifico di Revolution Medicines, sono stati pubblicati in un articolo apparso su Nature.

Attualmente la terza causa di morte per cancro, il cancro al pancreas uccide circa 50.000 persone all’anno solo negli Stati Uniti.

Nonostante decenni di ricerca, la malattia continua a ostacolare gli sviluppatori di farmaci e gli oncologi.

Ciò che è particolarmente frustrante è che gli scienziati sanno esattamente cosa causa la maggior parte dei casi a livello cellulare.

“Per oltre quattro decenni, sappiamo che c’è una particolare proteina RAS, chiamata KRAS, che è mutata e guida circa il 95% di tutti i casi di adenocarcinoma duttale pancreatico, e non abbiamo avuto strumenti diretti per attaccarla per la maggior parte di quel tempo”, afferma Kenneth Olive,professore associato di medicina presso il Vagelos College of Physicians and Surgeons della Columbia University e l’Herbert Irving Comprehensive Cancer Center. uno degli autori senior dello studio.

Quando il co-autore senior dello studio, Mallika Singh, vicepresidente per la ricerca traslazionale presso Revolution Medicines, ha detto a Olive che l’azienda aveva inventato una classe di inibitori che avevano il potenziale per colpire tutte le mutazioni RAS, era incredulo.

“La mia reazione immediata è stata di scetticismo”, dice Olive. “Ma ero curioso e abbiamo subito instaurato una collaborazione”.

Gli studi preclinici sono stati presto avviati nel laboratorio Olive della Columbia, guidato da Urszula Wasko, dottoranda nel programma di laurea in farmacologia molecolare.

I primi esperimenti pilota con RMC-7977 sono stati straordinariamente efficaci.

“Abbiamo capito subito che stavamo lavorando con qualcosa di completamente diverso”, afferma Olive.

Allo stesso tempo, Olive e Revolution Medicines hanno lavorato per riunire esperti di cancro al pancreas di altre istituzioni accademiche, tra cui l’Università della Pennsylvania, il Dana-Farber Cancer Institute, l’Università della Carolina del Nord a Chapel Hill e il Memorial Sloan Kettering.

“Piuttosto che competere l’uno contro l’altro, abbiamo creato un consorzio e abbiamo deciso di condividere i dati in tempo reale. È stato trasformativo”, afferma Olive.

I ricercatori hanno sviluppato molti diversi modelli preclinici della malattia nel corso degli anni, ognuno con i propri punti di forza e di debolezza.

Invece di sceglierne uno, il team allargato ha testato RMC-7977 in tutti.

“Scatenando un consorzio di scienziati su questo problema, siamo stati in grado di esaminare l’inibizione attiva di RAS in ogni principale classe di modelli per il cancro del pancreas, e questo inibitore ha funzionato davvero bene in tutti”, afferma Olive.

Il modello tumorale preclinico che il laboratorio di Olive ha a lungo favorito è ampiamente riconosciuto per la sua ampia resistenza al trattamento. “

RMC-7977 come agente singolo ha superato il miglior regime di combinazione che sia mai stato riportato in letteratura in quel sistema modello”, dice, aggiungendo che è la prima volta che ha visto i tumori diventare regolarmente più piccoli in quei sistemi. Altri modelli testati dal consorzio hanno prodotto risultati simili.

Poiché RMC-7977 inibisce anche le proteine RAS wild-type essenziali per la salute di molte cellule normali, gli scienziati hanno anche esaminato attentamente i tessuti normali negli animali trattati.

Questo lavoro ha dimostrato che le cellule tumorali sono particolarmente sensibili all’inibitore, mentre l’impatto nelle cellule normali è stato minimo.

Sebbene le risposte iniziali nei modelli tumorali preclinici all’inibitore siano state impressionanti, Olive si affretta a sottolineare che i tumori non sono stati eliminati.

“In quasi tutti i casi, il tumore si è ripresentato”, dice. Nella coltura tissutale, i ricercatori hanno identificato un altro oncogene, chiamato MYC, che è stato alterato nella maggior parte dei tumori resistenti, quindi hanno sviluppato un trattamento combinato efficace contro le cellule tumorali che avevano sviluppato resistenza all’inibitore attivo di RAS.

Questi risultati suggeriscono un approccio combinatorio che vale la pena esplorare nei pazienti in futuro.

In un campo con una lunga storia di tentativi falliti di sviluppo di farmaci, i nuovi risultati sono motivo di ottimismo, dice Olive.

“Lavoro sul cancro al pancreas da quasi 20 anni e non ho mai visto risultati preclinici come questi. Penso che ci sia una reale possibilità che questo approccio aiuti a cambiare lo standard di cura per i pazienti con cancro al pancreas, ma solo gli studi clinici possono determinarlo. Sono entusiasta che la Columbia sia una delle tante istituzioni che partecipano allo sviluppo clinico di questi nuovi agenti”.