Epatite Delta: tutto quel che c’è da sapere

 

È l’infezione del fegato più letale e si presenta solo in associazione con l’epatite B. Si trasmette per via sessuale, con l’uso di droga o la condivisione di spazzolini da denti. Non esiste un vaccino: ecco come si tratta.

 

 

L’infezione da virus dell’epatite D (HDV) si verifica in associazione con l’infezione da virus dell’epatite B (HBV) e colpisce circa 12-72 milioni di persone in tutto il mondo.

L’epatite D è causata dal virus dell’epatite D (HDV), un piccolo virus a RNA che dipende dal virus dell’epatite B (HBV). Pertanto, l’HDV infetta solo le persone che sono anche infette dall’HBV.

L’HDV causa una progressione più rapida verso la cirrosi e tassi più elevati di carcinoma epatocellulare rispetto al solo HBV o al virus dell’epatite C.

L’epatite D cronica causa una progressione più rapida della malattia epatica rispetto al solo HBV. Circa il 30-70% dei pazienti con epatite D cronica presenta cirrosi alla diagnosi e oltre il 50% muore di malattia epatica entro 10 anni dalla diagnosi.

Tuttavia, studi recenti hanno suggerito che la progressione è variabile e che oltre il 50% delle persone può avere un decorso indolente.

Rispetto alla sola epatite B cronica, l’epatite D cronica è associata a una progressione più rapida verso la cirrosi e a una maggiore incidenza di mortalità correlata al fegato una volta che la cirrosi si è stabilita. 

Solo circa il 20-50% delle persone infettate dall’epatite D è stato diagnosticato a causa della mancanza di consapevolezza e dell’accesso limitato a test diagnostici affidabili per gli anticorpi HDV e l’RNA HDV. I

l vaccino contro l’HBV previene l’infezione da HDV prevenendo l’infezione da HBV, ma non sono disponibili vaccini per proteggere le persone con infezione da HBV accertata contro l’HDV.

Come si trasmette

L’infezione da HDV si trasmette attraverso l’esposizione parenterale come l’uso di droghe per via iniettiva, l’esposizione percutanea come le ferite da aghi o l’esposizione sessuale.

Le vie di infezione più comuni nei paesi a basso o medio-basso reddito sono l’esposizione ad aghi contaminati, attrezzature non sterilizzate durante le procedure mediche e la condivisione di articoli domestici contaminati, come gli spazzolini da denti.

Circa il 70% della nuova trasmissione di HDV nei paesi sviluppati è associata all’uso di droghe per via parenterale e a pratiche sessuali ad alto rischio.

La scoperta

L’HDV è stato scoperto nel 1977 dall’italiano Rizzetto e colleghi mentre esaminavano il tessuto epatico umano per l’antigene core dell’epatite B.

L’HDV potrebbe avere una lunga storia evolutiva perché diversi virus simili all’HDV sono stati identificati in altri animali, compresi gli invertebrati come le termiti, suggerendo che il primo HDV potrebbe aver avuto origine milioni di anni fa.

Stati identificati 8 genotipi.  Il suo genoma è un RNA circolare a singolo filamento di circa 1700 nucleotidi.

È il più piccolo virus patogeno noto per colpire l’uomo.

Dove è diffusa

L’infezione da HDV è stata segnalata in tutto il mondo. La prevalenza dell’infezione da HDV è inferiore all’1% tra la popolazione generale in Nord America e Nord Europa e superiore al 2% in alcuni paesi dell’Africa sub-sahariana, dell’Asia centrale e dell’Europa orientale.

In alcuni paesi come l’Italia, la prevalenza dell’infezione da HDV è diminuita di oltre il 50% tra il 1987 e il 2019 grazie alla vaccinazione universale contro l’HBV dei neonati, ma questo calo è stato compensato dall’immigrazione da paesi in cui l’infezione da HDV è prevalente.

 

Quali pazienti dovrebbero essere testati per l’epatite D?

Solo le persone con epatite B e sono positive per l’antigene di superficie dell’HB (HBsAg), devono essere testate per l’epatite D. Il test dell’epatite D deve essere eseguito in tutte le persone che sono risultate positive all’HBsAg, in particolare quelle con riacutizzazioni inspiegabili dell’epatite, epatite attiva o rapida progressione verso la cirrosi nonostante i bassi livelli di HBV-DNA. L’epatite D deve essere testata anche nelle persone che vivono o sono emigrate da paesi in cui l’epatite D è comune e in quelle con un aumentato rischio di esposizione (p.es., consumatori di droghe per via iniettiva, uomini che hanno rapporti sessuali con uomini, membri della famiglia di persone infette da HDV).

Come viene diagnosticata l’epatite D?

L’epatite D viene diagnosticata con un esame del sangue. La presenza di anticorpi anti-virus dell’epatite D (anti-HDV) indica un’infezione in corso o passata, mentre la presenza dell’RNA del virus dell’epatite D indica un’infezione in corso.

Come si può prevenire l’epatite D?

La prevenzione dell’epatite B attraverso la vaccinazione contro l’HBV è il modo più efficace per prevenire l’epatite D. Le persone con epatite D dovrebbero mettere in pratica le precauzioni standard come evitare di condividere rasoi e spazzolini da denti all’interno della famiglia.

L’unica misura preventiva per i pazienti con infezione cronica da HBV è quella di evitare l’esposizione parenterale o sessuale a persone infette da HDV.

I contatti sessuali e i membri della famiglia di persone con epatite D devono essere sottoposti a screening per l’epatite B e ricevere la vaccinazione contro l’HBV se sono suscettibili.

Manifestazioni ed esiti dell’infezione da HDV

La coinfezione acuta HDV-HBV può manifestarsi come epatite acuta, tipicamente seguita dalla scomparsa di entrambi i virus, sebbene il rischio di insufficienza epatica acuta sia maggiore nei pazienti con coinfezione acuta HDV-HBV rispetto ai pazienti con monoinfezione acuta da HBV. 

La superinfezione da HDV può manifestarsi come epatite acuta in una persona con infezione cronica da HBV precedentemente non diagnosticata o come esacerbazione della malattia epatica cronica in una persona con epatite B cronica nota.

La superinfezione da HDV provoca in genere un’infezione cronica da HDV-HBV, definita come viremia da HDV che dura più di 6 mesi; tuttavia, la risoluzione spontanea dell’infezione cronica da HDV con RNA dell’HDV intermittente o persistentemente non rilevabile è stata riportata in circa il 20-30% dei pazienti, generalmente dopo molti anni di infezione. 

L’epatite D cronica ha un decorso accelerato con una progressione più rapida verso la cirrosi e una maggiore incidenza di mortalità correlata al fegato e carcinoma epatocellulare rispetto alla sola infezione cronica da epatite B.

Circa il 30-70% dei pazienti con epatite D cronica presentava cirrosi al momento della diagnosi e il 15% del 50% delle persone con epatite D cronica che non presentava cirrosi all’esordio ha sviluppato cirrosi entro 5 anni dalla diagnosi.

Più del 50% delle persone con epatite D cronica ha avuto mortalità correlata al fegato entro 10 anni.

In uno studio condotto su 1576 pazienti con epatite D cronica provenienti da 15 paesi, dal 7,5% al 30,4% dei pazienti ha sviluppato scompenso epatico o carcinoma epatocellulare o ha richiesto un trapianto di fegato.

L’obiettivo principale del trattamento dell’HDV è quello di migliorare gli esiti clinici prevenendo la cirrosi, lo scompenso epatico, il carcinoma epatocellulare e la mortalità epatica attraverso l’inibizione della replicazione dell’HDV e la riduzione dell’infiammazione epatica e della fibrosi.

L’interferone alfa inibisce la replicazione dell’HDV e riduce l’incidenza di eventi correlati al fegato come lo scompenso epatico, il carcinoma epatocellulare, il trapianto di fegato o la mortalità dall’8,5% all’anno al 3,3% all’anno.

Gli effetti avversi dell’interferone alfa come affaticamento, depressione e soppressione del midollo osseo sono comuni. Gli analoghi nucleos(t)ide dell’HBV, come entecavir o tenofovir, sono inefficaci contro l’HDV.

Studi clinici randomizzati di fase 3 su bulevirtide, che blocca l’ingresso dell’HDV negli epatociti, e lonafarnib, che interferisce con l’assemblaggio dell’HDV, hanno dimostrato che, rispetto al placebo o all’osservazione, queste terapie hanno raggiunto una risposta virologica e biochimica fino al 56% dei pazienti dopo 96 settimane di monoterapia con bulevirtide e il 19% dopo 48 settimane di trattamento con lonafarnib, ritonavir e interferone alfa pegilato.

Il bulevirtide è stato recentemente approvato per l’HDV in Europa, mentre l’interferone alfa pegilato è l’unico trattamento disponibile nella maggior parte dei paesi.

Bulevirtide viene somministrato sotto forma di iniezioni sottocutanee giornaliere ed è ben tollerato, sebbene sia associato a piccoli aumenti dei livelli di acidi biliari.

Gli studi clinici di fase 2 hanno dimostrato che fino al 77% dei pazienti ha raggiunto un calo di 2 log 10 o più dei livelli di HDV-RNA o non rilevabili dopo 24 settimane di dosi giornaliere di bulevirtide in monoterapia da 2, 5 o₁₀ mg e sono stati osservati tassi più elevati di risposta virologica quando bulevirtide è stato combinato con interferone alfa pegilato.

Lo studio di fase 3 MYR301 60 ha randomizzato 150 pazienti a bulevirtide in monoterapia con 2 mg al giorno per 144 settimane, bulevirtide in monoterapia con 10 mg al giorno per 144 settimane o in un gruppo di confronto che non è stato trattato durante le prime 48 settimane seguite da un trattamento con bulevirtide mg al giorno per 96 settimane.

A 48 settimane, una risposta virologica si è verificata nel 71%, 76% e 4%, risposta biochimica nel 51%, 56% e 12% e risposta combinata nel 45%, 48% e 2%, nei gruppi che hanno ricevuto rispettivamente 2 mg o 10 mg di bulevirtide o nessun trattamento.

A 96 settimane, la risposta virologica (diminuzione ≥2-log 10 dell’RNA dell’HDV) si è verificata nel 76% e nell’82%, l’RNA dell’HDV non rilevabile nel 20% e nel 36%, la risposta biochimica nel 63% e nel 64% e la risposta combinata nel 55% e nel 56% dei pazienti nei 2 gruppi trattati rispettivamente con 2 mg e₁₀ mg di bulevirtide, all’inizio dello studio. 

Eventi avversi gravi si sono verificati rispettivamente nel 4% e nell’8%. Gli eventi avversi gravi includevano COVID-19, astenia, colelitiasi, frattura del piede e polmonite, nessuno dei quali era correlato al trattamento in studio. C’è stato un cambiamento minimo nel livello di HBsAg.

Nel 2020, l’Agenzia europea per i medicinali ha fornito l’approvazione condizionata di 2 mg di bulevirtide al giorno e l’approvazione standard nel luglio 2023, per la terapia di mantenimento per i pazienti con epatite D cronica e malattia epatica compensata che beneficiano del farmaco, da solo o in combinazione con un analogo nucleos(t)ide dell’HBV. 

L’effetto antivirale di dosi da 2 mg di bulevirtide in monoterapia è stato confermato in diversi studi osservazionali in Europa, che hanno dimostrato che oltre il 50% ha ottenuto una diminuzione di 2 log o più dei livelli di HDV-RNA dopo 24 settimane di trattamento, con alcuni pazienti che hanno raggiunto l’RNA dell’HDV non rilevabile durante il trattamento prolungato.

Le dosi da 2 mg di bulevirtide sono apparse sicure nei pazienti con cirrosi compensata e ipertensione portale clinicamente significativa.

Tuttavia, rimangono molte domande senza risposta per quanto riguarda l’esatta modalità d’azione del bulevirtide, la dose ottimale, la sicurezza a lungo termine e il ruolo della terapia con analoghi nucleos(t)ide dell’HBV.

L’aggiunta di interferone alfa pegilato ha aumentato in modo consistente i tassi di risposta virologica dell’HDV, con circa il 5% dei pazienti che hanno eliminato l’HBsAg.

Questi potenziali benefici devono essere bilanciati con gli effetti avversi dell’interferone alfa pegilato. I dati provenienti da studi osservazionali provenienti dall’Europa suggeriscono che bulevirtide può migliorare gli esiti clinici nei pazienti con, ma questi dati richiedono conferma. 

C’è una preoccupazione teorica che le riacutizzazioni dell’epatite possano verificarsi dopo l’interruzione della bulevirtide, ma solo un caso è stato segnalato nonostante il ritorno della viremia da HDV.