Sclerosi multipla recidivante: fenebrutinib riduce le ricadute con una frequenza di una ogni 17 anni

I risultati dei nuovi studi di Fase III FENhance 1 e 2 dimostrano la superiorità di fenebrutinib (molecola in fase di studio) rispetto a teriflunomide nel ridurre le ricadute e le lesioni cerebrali nella SMR. Entrambi gli studi hanno evidenziato trend positivi nella riduzione della progressione della disabilità. Fenebrutinib potrebbe diventare il primo inibitore first-in-class della BTK e il primo e unico trattamento orale ad alta efficacia sia per la sclerosi multipla recidivante (RMS) sia per la sclerosi multipla primaria progressiva (PPMS). L’insieme dei dati clinici sulla SMR e sulla SMPP sarà sottomesso alle autorità regolatorie.

 

 

 

Roche ha annunciato i nuovi dati positivi degli studi di Fase III FENhance 1 e 2, che hanno raggiunto l’endpoint primario.

Gli studi hanno dimostrato che fenebrutinib, un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) non covalente in fase di sperimentazione, ha ridotto il tasso annualizzato di ricadute (ARR) del 51,1% nel FENhance 1 e del 58,5% nel FENhance 2 rispetto a teriflunomide, in pazienti con sclerosi multipla recidivante (SMR) nell’arco di 96 settimane.

Tali risultati si traducono per i pazienti in circa una ricaduta ogni 17 anni, riducendo di oltre la metà gli episodi rispetto a quanto osservato con teriflunomide nel medesimo periodo.

I dati sono stati presentati come “late-breaking presentation” al meeting annuale dell’American Academy of Neurology (AAN) 2026 a Chicago.

“Questi risultati sottolineano il potenziale di fenebrutinib come trattamento orale ad alta efficacia per la SMR. Il suo meccanismo d’azione unico può offrire un profilo differenziato, agendo sui doppi driver della SM sia nel sistema nervoso centrale sia in periferia”, ha affermato la Dott.ssa Jiwon Oh, Direttore Medico del Barlo Multiple Sclerosis Program presso il St. Michael’s Hospital di Toronto.

“Per la prima volta, un inibitore della BTK ha dimostrato superiorità nella riduzione delle ricadute e della formazione di nuove lesioni cerebrali, con tassi di aumento degli enzimi epatici paragonabili a un farmaco di prima linea consolidato in molteplici studi di Fase III nella SMR.”

“I dati di fenebrutinib attraverso i tre studi registrativi supportano fortemente il suo potenziale beneficio per le persone affette sia da SMR che da SMPP”, ha dichiarato Levi Garraway, Chief Medical Officer di Roche e Head of Global Product Development.

“Più che raddoppiando il tempo senza ricadute rispetto a teriflunomide, fenebrutinib può offrire ai pazienti anni di vita liberi da recidive, preservando così sia l’indipendenza quotidiana che la funzionalità a lungo termine.”

Il tasso di ricaduta è stato ridotto in modo consistente in tutti i sottogruppi di pazienti.

Le riduzioni maggiori sono state osservate nei pazienti con caratteristiche di malattia più infiammatorie, tra cui lesioni cerebrali attive, età più giovane, diagnosi più recente e minore disabilità, il che evidenzia il potenziale di fenebrutinib come opzione terapeutica orale ad alta efficacia per queste popolazioni di pazienti, se approvato.

Gli endpoint secondari hanno mostrato che fenebrutinib ha ridotto significativamente l’attività di malattia nel cervello, come evidenziato dalle scansioni RM. Fenebrutinib ha ridotto i marcatori di infiammazione attiva del 70,7% nel FENhance 1 e del 77,6% nel FENhance 2 rispetto a teriflunomide, come misurato dalle nuove lesioni T1 pesate captanti gadolinio (T1-Gd+).

Il carico di malattia cronica è stato ridotto del 76,0% nel FENhance 1 e dell’82,5% nel FENhance 2 con fenebrutinib rispetto a teriflunomide, come misurato dalle nuove lesioni T2 o in espansione.

Ulteriori endpoint secondari hanno mostrato trend positivi verso la riduzione della progressione della disabilità con fenebrutinib.

È stata osservata una riduzione numerica del rischio di progressione della disabilità confermata composita a 12 settimane (cCDP12) del 20% nel FENhance 1 e del 13% nel FENhance 2 con fenebrutinib rispetto a teriflunomide.

La cCDP incorpora tre misure di disabilità: la disabilità funzionale totale misurata dalla progressione della disabilità confermata (CDP) basata sulla Expanded Disability Status Scale (EDSS), la velocità del cammino misurata dal Timed 25-Foot Walk (T25FW) e la funzionalità degli arti superiori misurata dal Nine-Hole Peg Test (9HPT).

Le riduzioni maggiori sono state osservate sulla disabilità globale e sulla disabilità degli arti superiori. In un’analisi post-hoc di una misura composita confermata a 12 settimane modificata di EDSS e 9HPT, fenebrutinib ha ridotto il rischio di peggioramento del 26% nel FENhance 1 e del 20% nel FENhance 2 rispetto a teriflunomide.

In entrambi gli studi sulla SMR, gli aumenti degli enzimi epatici superiori a tre volte il limite superiore della norma sono stati paragonabili a teriflunomide (7,3% vs 5,7% nel FENhance 1; 5,6% vs 5,6% nel FENhance 2).

Nello studio FENhance 1, si è verificato un caso di legge di Hy nel braccio fenebrutinib (avvenuto prima dell’implementazione del monitoraggio epatico bisettimanale) e uno nel braccio teriflunomide.

Entrambi i casi sono stati asintomatici e si sono risolti dopo la sospensione del farmaco in studio.

Anche i tassi di infezione sono stati paragonabili tra i bracci fenebrutinib e teriflunomide. Eventi avversi (AE) gravi sono stati riportati nell’8,6% dei pazienti trattati con fenebrutinib (vs 8,9% con teriflunomide) nel FENhance 1 e nell’11,2% (vs 6,1%) nel FENhance 2.

Complessivamente, è stato osservato uno sbilanciamento rispetto ai decessi riportati tra gli studi. Nei FENhance 1 e 2, si è verificato un decesso (0,1%) nel braccio teriflunomide e sette decessi (0,9%) nel braccio fenebrutinib durante il periodo di segnalazione. Un ulteriore decesso è stato osservato dopo questo periodo.

Complessivamente, nel braccio fenebrutinib, i decessi sono avvenuti in momenti diversi e sono stati causati da varie cause, tra cui infezioni, complicazioni del diabete di tipo 1, emorragie gravi, suicidio, lesioni da incidente e decesso per causa ignota.

In precedenza, lo studio di Fase III FENtrepid nella sclerosi multipla primariamente progressiva (SMPP) aveva dimostrato che fenebrutinib ha raggiunto il suo endpoint primario di non inferiorità rispetto all’attuale standard di cura, ocrelizumab, nel ridurre la progressione della disabilità nella SMPP.

I risultati positivi collettivi di tutti e tre gli studi registrativi dimostrano che fenebrutinib ha mostrato costantemente un profondo beneficio sulla biologia della malattia recidivante e progressiva. L’insieme dei dati di tutti e tre gli studi di Fase III su fenebrutinib sarà sottomesso alle autorità regolatorie.

Gli studi FENhance 1 e 2 sono studi di Fase III, similmente disegnati, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, con doppio dummy, a gruppi paralleli, che valutano l’efficacia e la sicurezza di fenebrutinib sperimentale rispetto a teriflunomide in un totale di 1.497 pazienti adulti con SMR.

I partecipanti idonei sono stati randomizzati 1:1 per ricevere il trattamento con fenebrutinib orale due volte al giorno (e placebo corrispondente a teriflunomide orale una volta al giorno) o teriflunomide orale una volta al giorno (e placebo corrispondente a fenebrutinib orale due volte al giorno) per almeno 96 settimane.

L’endpoint primario è il tasso annualizzato di ricadute (ARR).

Gli endpoint secondari includono il numero totale di lesioni RM pesate in T1 aptanti gadolinio, il numero totale di lesioni RM T2 nuove e/o in espansione, il tempo all’esordio della progressione della disabilità confermata composita a 12 settimane (cCDP12) e a 24 settimane (cCDP24).

Fenebrutinib è un inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK) orale,caratterizzato da un legame reversibile e non covalente, in grado di penetrare il nel sistema nervoso centrale (SNC), con un profilo farmacocinetico (PK) ottimizzato.

Fenebrutinib può agire in tutto il corpo e anche attraversare la barriera emato-encefalica nel SNC per colpire l’infiammazione cronica

. È progettato in modo unico per colpire la biologia recidivante e progressiva inibendo le cellule del sistema immunitario note come cellule B e microglia.

Colpire le cellule B aiuta a controllare l’infiammazione acuta che causa le ricadute, mentre colpire la microglia all’interno del cervello affronta il danno cronico che si ritiene guidi la progressione della disabilità a lungo termine.

Fenebrutinib è progettato per avere un’elevata potenza e reversibilità, con una selettività per la BTK 130 volte superiore rispetto ad altre chinasi.

Questa elevata selettività evidenzia il potenziale di fenebrutinib di legarsi al suo bersaglio previsto senza interferire con altre chinasi.

Mentre la maggior parte degli attuali inibitori della BTK sono covalenti e irreversibili, il che significa che formano un legame chimico permanente con l’enzima, fenebrutinib è non covalente e reversibile, il che significa che si lega e poi alla fine rilascia l’enzima. Queste caratteristiche di progettazione possono aiutare a limitare gli effetti off-target.