Alzheimer: invertita la formazione delle placche in modelli animali

 

Aumentando l’espressione di una molecola della membrana dei neuroni si attivano meccanismi che disgregano e puliscono il cervello dalle placche beta amiloidi.

 

 

 

Perdere l’attività di un canale ionico chiave nel cervello può contribuire all’accumulo di una proteina devastante e tossica responsabile dei grumi di placca che si accumulano nella malattia di Alzheimer, secondo una scoperta scoperto un team di neurobiologi dello State Key Laboratory of Medical Neurobiology, Fudan University di Shanghai.

Sorprendentemente, questo team ha anche dimostrato, almeno negli studi su modelli animali, che questa proteina, un segno distintivo chiave dell’Alzheimer, può essere diminuita nel cervello vivente manipolando il canale ionico.

La proteina sospetta è l’amiloide-beta, che diventa pervasiva nel tessuto cerebrale dei pazienti con malattia di Alzheimer.

L’amiloide-β tossico e appiccicoso si accumula in batuffoli tra i neuroni e interrompe la funzione di queste cellule cerebrali vitali.

Il canale ionico è noto semplicemente come TRPM7 e può contribuire all’accumulo di β amiloide tossica quando il canale stesso cessa di funzionare correttamente, secondo gli scienziati 

“L’aggregazione tossica dell’amiloide-β nei neuroni è implicata nella patologia dell’Alzheimer”, ha affermato l’autore principale Shimeng Zhang. 

Il canale TRPM7 studiato da Zhang e colleghi è un poro speciale nella membrana dei neuroni, che consente il passaggio di ioni carichi dall’ambiente cellulare esterno nel sancta sanctorum interno della cellula.

Il canale ionico, quindi, aiuta a modellare le attività cellulari critiche, come l’eccitabilità, la plasticità e il metabolismo.

Ma TRPM7 è una proteina a doppia funzione che è sia un canale ionico che una chinasi, un enzima che catalizza energia per alimentare attività che coinvolgono TRPM7.

I canali ionici TRPM7 malfunzionanti sono stati collegati non solo al morbo di Alzheimer, ma a varie altre malattie neurodegenerative.

In una parte dello studio del team che ha esaminato il tessuto cerebrale umano, Zhang e colleghi hanno scoperto che la quantità di TRPM7 era sostanzialmente bassa nei campioni di cervello postmortem di pazienti con malattia di Alzheimer e in due diversi modelli murini di patologia indotta da amiloide-β.

Zhang e colleghi hanno confermato nella loro ricerca che la perdita dell’attività del canale ionico TRPM7 può contribuire all’accumulo di proteine amiloidi tossiche nella malattia di Alzheimer.

Le loro scoperte possono anche fornire un collegamento meccanicistico tra la perdita di TRPM7 e la patologia amiloide nei pazienti affetti da questa condizione di rapina.

Gli scienziati di Shanghai non solo hanno rivelato nella loro ricerca che TRPM7 diminuisce nella malattia di Alzheimer, il team ha anche condotto una serie di esperimenti con modelli murini e ha dimostrato che quantità ridotte di TRPM7 nelle membrane cellulari hanno provocato l’accumulo di amiloide-β.

Profondamente consapevole che TRPM7 è una proteina a doppio funzionamento (un canale ionico e una chinasi), il team si è quindi posta una semplice domanda: cosa succede se aumentiamo la quantità di TRPM7 – canale ionico più chinasi – in un gruppo di animali e forniamo all’altro gruppo un’abbondanza della porzione chinasica della molecola?

In un gruppo di topi anziani che sono stati allevati per la presenza di β amiloide nel loro tessuto cerebrale, gli scienziati hanno aumentato la quantità di TRPM7 a lunghezza intera in questi animali, sovraesprimendola in modo sostanziale.

In quell’esperimento, il team ha scoperto che aumentando la quantità di molecole TRPM7 a lunghezza intera, erano in grado di ripristinare la formazione delle sinapsi e la funzione cognitiva nei topi.

Quindi, negli animali più giovani la porzione di chinasi da sola, nota come M7CK, è stata introdotta e sovraespressa.

E quando M7CK è stato testato in questa coorte, la chinasi ha attivato direttamente una cascata di attività. Ad esempio, ha promosso la degradazione e la clearance dell’amiloide-β.

La chinasi in realtà ha contribuito a spazzare via l’amiloide-β distruttiva dal cervello di questi animali. In effetti, il team, almeno in laboratorio, aveva trovato un modo per ripristinare l’attività sinaptica e la funzione cognitiva in un gruppo di topi e l’eliminazione dell’amiloide-β tossica nell’altro.

“Abbiamo scoperto che l’attività chinasica di TRPM7 è importante per stimolare la degradazione dell’amiloide-β”, ha riferito Zhang.

“L’espressione di TRPM7 è diminuita nei campioni di tessuto ippocampale di pazienti con malattia di Alzheimer e in due modelli murini. Nelle colture di neuroni ippocampali di topi, la sovraespressione di TRPM7 a lunghezza intera o del suo dominio chinasico funzionale M7CK ha impedito la perdita di sinapsi”.

La sovraespressione di M7CK ha mantenuto la funzione cognitiva nei topi giovani presintomatici e ha ripristinato la formazione delle sinapsi e la funzione cognitiva nei topi anziani. Ulteriori studi hanno rivelato che M7CK ha attivato direttamente l’enzima MMP14, che ha promosso la degradazione e la clearance dell’amiloide-β.

Per quanto promettente possa sembrare la nuova ricerca, gli scienziati di tutto il mondo devono ancora dire definitivamente se le placche amiloidi sono una causa della malattia.

Sebbene chiaramente tossiche per il cervello, le formazioni di placche possono verificarsi all’indomani di una serie più sottile di eventi deleteri che devono ancora essere scoperti.

Inoltre, un’altra proteina, nota semplicemente come tau, forma filamenti filanti insolubili nel cervello che si accumulano come grovigli neurofibrillari.

Proprio come alcuni scienziati hanno proposto che le placche siano una possibile causa della malattia, altri hanno sostenuto che lo è la tau.

In definitiva, il loro sinergismo può anche raccontare una storia più profonda sulla genesi dell’Alzheimer.

L’Alzheimer è stato anche collegato a una serie di diverse varianti genetiche, ma la maggior parte dei casi si verifica “sporadicamente”, il che significa che il disturbo non può essere ricondotto a una causa specifica.

E se genetiche o sporadiche, le placche amiloidi sono una caratteristica distintiva del disturbo per il quale non esiste una cura.

Solo negli Stati Uniti, i costi sanitari totali per il disturbo ammontano a 355 miliardi di dollari all’anno, secondo i dati dell’Alzheimer’s Association.

A meno che non venga trovata una cura, il disturbo dovrebbe sopraffare i sistemi sanitari globali entro il 2050 a causa dell’inesorabile invecchiamento delle popolazioni, secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità.

“I nostri risultati mostrano che la patologia è associata a una riduzione dell’espressione di TRPM7 e che mantenere la normale espressione del suo dominio chinasico è sufficiente per ridurre l’accumulo di β amiloide, proteggere la densità sinaptica e prevenire o invertire i deficit di memoria”, ha concluso Zhang.

 

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