Scoperta mutazione associata all’obesità infantile

 

Trovato gene espresso ad alti livelli nelle cellule in cui non è normalmente presente, come nelle cellule adipose, nei globuli bianchi e nei neuroni simili all’ipotalamo, generato dalla riprogrammazione delle cellule dell’individuo.

 

Un nuovo meccanismo genetico associato a una grave obesità infantile è riportato in uno studio pubblicato questa settimana su Nature Metabolism.

Il riarrangiamento genetico provoca un’espressione anormala di un gene associato al controllo della fame e non viene rilevato dalla maggior parte dei test genetici di routine per l’obesità.

L’attivazione del gene del recettore della melanocortina 4 (MC4R) in una regione del cervello chiamata ipotalamo innesca la sensazione di sazietà o di non sentirsi affamati.

Le mutazioni che interferiscono con l’attivazione o la funzione di MC4R sono state collegate alla fame persistente e all’obesità infantile.

Studiando campioni di tessuto di una ragazza adolescente con grave obesità, all’Università di Lipsia hanno scoperto che un particolare gene, il gene della proteina di segnalazione agouti (ASIP), era espresso ad alti livelli nelle cellule in cui non è normalmente presente, come nelle cellule adipose, nei globuli bianchi e nei neuroni simili all’ipotalamo, generato dalla riprogrammazione delle cellule dell’individuo.

Un’analisi genetica ha rivelato un riarrangiamento che ha posto una copia del gene ASIP accanto a un promotore attivo, una regione del DNA che guida l’espressione genica, spiegando così perché il gene è stato costantemente espresso in alti livelli in ogni tessuto.

La natura del riarrangiamento cromosomico identificato spiega perché la maggior parte dei test di routine per le forme genetiche di obesità non lo avrebbero rilevato. 

L’ASIP inibisce l’attivazione di MC4R e l’espressione anomala di ASIP nelle cellule ipotalamiche forniscono una potenziale spiegazione per l’obesità osservata.

Il team ha quindi cercato specificamente questo riarrangiamento in una coorte di oltre 1.700 bambini con obesità e ha identificato 4 portatori aggiuntivi (3 ragazze, 1 ragazzo) e ha confermato la sovraespressione ASIP in 3 di questi.

Questa osservazione è in linea con un modello genetico murino di obesità, in cui l’obesità è dovuta all’espressione anomala della versione murina di ASIP; tuttavia, fino ad ora non sono state trovate mutazioni simili che coinvolgono ASIP associate all’obesità negli esseri umani.

Gli autori sostengono che la frequenza relativamente elevata del riarrangiamento genetico nella coorte testata richiede ulteriori screening mirati in altre coorti di pazienti.

Sebbene gli esperimenti in cellule isolate supportino il loro modello, gli autori osservano che non hanno confermato l’espressione ASIP e l’inibizione di MC4R nel cervello dei pazienti.

Collegare definitivamente il riarrangiamento genetico con l’obesità negli esseri umani richiederebbe ulteriori studi su modelli umani e animali.