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Lo scenario terapeutico si sta evolvendo per offrire trattamenti efficaci anche ai pazienti con mutazioni rare, quali l’inserzione dell’esone 20 di EGFR.
Il tumore del polmone è il big killer tra tutte le malattie oncologiche, causando ogni anno la morte di 34.000 persone in Italia, e oltre 1 milione nel mondo, con numeri sempre più in aumento.
Si tratta della seconda neoplasia più frequente negli uomini (15 per cento) dopo il tumore alla prostata e la terza nelle donne (6 per cento).
Con tumore al polmone, tuttavia, non si fa riferimento ad un’unica neoplasia: si tratta infatti di un termine ombrello che racchiude all’interno diverse tipologie di neoplasie, ciascuna caratterizzata da strategie terapeutiche diverse.
Se ne è parlato durante il media tutorial “Tumore al polmone: non uno ma tanti”, organizzato da Janssen Oncology in occasione del mese di sensibilizzazione su questa neoplasia.
Due sono i tipi principali di tumore del polmone, ovvero tumore a piccole cellule e tumore non a piccole cellule, che rispondono a oltre il 95 per cento delle diagnosi, i quali si dividono a loro volta in numerosi ulteriori sottotipi.
Il tumore non a piccole cellule, o NSCLC (Non Small Cell Lung Cancer), è il più frequente e corrisponde all’85 per cento delle neoplasie di nuova diagnosi.
Circa un terzo dei pazienti con NSCLC in tutto il mondo presenta una mutazione dell’EGFR, pari a 600.000 persone. In circa il 10 per cento di questi, la mutazione EGFR (Epidermal Growth Factor) è un’inserzione dell’esone 20, ovvero gruppo di mutazioni non comuni su una proteina che causa una rapida crescita delle cellule, e di conseguenza, aiuta il cancro a diffondersi.
Quando si pensa al tumore al polmone, si pensa subito al tabacco e al fumo di sigaretta. Tuttavia, circa il 20 per cento delle persone a cui viene diagnosticato un tumore al polmone, non è un soggetto fumatore o non è stato esposto al fumo passivo.
Infatti, proprio la mutazione del gene EGFR si osserva prevalentemente nei pazienti non fumatori e ancor più frequentemente nelle donne: “Il fumo di sigaretta, attivo o passivo, è sicuramente un fattore di rischio per la maggior parte delle tipologie di tumore al polmone. Ma a questo, si aggiunge l’esposizione a sostanze universalmente riconosciute come cancerogene, come l’amianto e sostanze inquinanti, anche presenti già in natura, come il gas radon. In aggiunta ai fattori di rischio ambientali noti, recentemente al congresso europeo di oncologia medica (ESMO) sono stati presentati i risultati di un importante studio che ha confermato come l’inquinamento atmosferico possa influenzare lo sviluppo di un particolare sottotipo biologico di tumore polmonare (con mutazioni di EGFR) anche nei non fumatori, che presentano però delle mutazioni “dormienti”, riattivate dall’inquinamento e la relativa infiammazione indotta, e capaci quindi di passare allo stato canceroso”, dichiara Antonio Passaro, Oncologo medico della Divisione di Oncologia toracica dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano.
Come per altre neoplasie, all’origine del processo tumorale ci sono oncogeni in grado di causare il cancro e di conseguenza, stimolare in modo incontrollato la crescita cellulare, come nel caso della mutazione di EGFR.
“La biopsia tissutale è il primo passo fondamentale al fine di effettuare una corretta diagnosi, soprattutto quando parliamo di alterazioni genomiche, come nel caso del tumore al polmone. A tal fine, si usano dei pannelli dal punto di vista genomico, con diversi geni che vengono testati contemporaneamente”, dichiara Diego Cortinovis, Oncologo medico, “Nella pratica clinica quotidiana, sono nove le mutazioni che vengono rilevate e testate. Ovviamente, alcune di queste sottomutazioni sono più frequenti; in particolare, la mutazione di EGFR è la seconda più frequente, dopo quella di KRAS, arrivando a coprire circa il 12-15 per cento di tutti gli adenocarcinomi. Tuttavia, qualsiasi discorso sull’analisi genomica va giustamente correlata alla disponibilità farmacologica per la singola mutazione, quindi in ottica terapeutica”.
La necessità di ricercare e distinguere queste varianti risulta fondamentale quindi, in quanto ciascuna di esse può essere associata una terapia differente, in prima linea, così come nelle linee di trattamento successive.
I test genetici, soprattutto la Next-Generation Sequencing (NGS), si rivelano dunque lo strumento essenziale non solo per una corretta diagnosi, ma anche per un approccio personalizzato alla terapia, incluse le mutazioni da inserzione dell’esone 20 dell’EGFR.
Una diagnosi precoce può fare la differenza, tenendo conto che il NSCLC viene spesso diagnosticato ad uno stadio tardivo, incidendo largamente sulla mortalità di questo tipo di neoplasia. Infatti, circa il 60 per cento dei pazienti con NSCLC alla diagnosi è già in fase metastatica: il ritardo nel riconoscimento dei sintomi, generalmente non specifici (tosse, affaticamento, dolore al petto, dispnea, perdita di peso), porta a un conseguente ritardo nella diagnosi della malattia.
Quindi, poter riconoscere con prontezza il tipo di mutazione è fondamentale per seguire il paziente con la terapia più adeguata, sin dalle prime fasi della diagnosi, e non solamente nelle successive linee di terapia.
È chiaro, dunque, che per offrire la terapia più adeguata ed efficace al paziente con tumore al polmone EGFR mutato, sia necessario studiare approfonditamente ogni singolo caso e valutare ogni dato.
Parliamo quindi di una medicina di precisione, ovvero una medicina fortemente personalizzata e mirata, che parte proprio dalle differenze individuali in termini di genetica, microbioma, stile di vita e ambiente.
“Per i pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ad oggi siamo in grado di utilizzare farmaci biologici a bersaglio molecolare, chiamati inibitori tirosin-chinasici (TKI), che sono stati in grado di migliorare in modo significativo la sopravvivenza in particolare dei pazienti affetti da tumori esprimenti mutazioni comuni. Recentemente, grazie alla ricerca e lo sviluppo di molecole di nuova generazione, quali amivantamab, si è aperta una grande opportunità terapeutica per i pazienti con inserzioni dell’esone 20 di EGFR, fino a poco tempo fa, orfani di specifici farmaci target”, aggiunge Antonio Passaro, Oncologo medico della Divisione di Oncologia toracica dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano.
“Stiamo lavorando per fare in modo che il ricorso al testing genomico rientri nelle best practice della pratica clinica. In tutte le linee guida nazionali ed internazionali vengono già in qualche modo inserite le necessità di poter testare queste varianti, con un invito ad utilizzare le metodiche più sensibili”, sottolinea Diego Cortinovis, Oncologo medico.
Le mutazioni dell’EGFR sono presenti nel 10-15 percento dei pazienti caucasici con NSCLC e si verificano nel 40-50 percento dei pazienti asiatici con adenocarcinoma NSCLC. Le mutazioni dell’EGFR con inserzione nell’esone 20 identificano un sottogruppo distinto di adenocarcinomi polmonari, che rappresentano il 4-9 percento di tutte le mutazioni dell’EGFR.
Lo studio di fase 1/2 CHRYSALIS10, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di amivantamab in monoterapia in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con inserzioni dell’esone 20 del recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR), una categoria di mutazioni per cui non esistono terapie specifiche approvate, e che fossero progrediti dopo una chemioterapia a base di platino.
Lo studio consiste in due parti: la somministrazione di amivantamab in monoterapia con un incremento graduale della dose di combinazione e di amivantamab in monoterapia con espansione della dose di combinazione.
Gli endpoint includevano il tasso di risposta complessiva (ORR) secondo la versione 1.1 dei criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST v1.1), la durata della risposta (DOR), il tasso di beneficio clinico (CBR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS).,1011
Amivantamab ha mostrato nei pazienti pretrattati con una linea a base di platino una efficacia ad una valutazione centralizzata pari al 43% di risposta complessiva (ORR – overall response rate 3% CR e 40%PR)), la durata mediana della risposta è stata di 10,8 mesi mentre il beneficio clinico è stato osservato nel 74% dei pazienti. La sopravvivenza globale è stata di 22.8 mesi.
Da un confronto indiretto emerge che rispetto alle terapie attualmente utilizzate nella pratica clinica amivantamab consente un aumento della sopravvivenza libera da progressione del 53% (PFS) e un aumento della sopravvivenza globale del 51% (OS 10 mesi).
Il profilo di sicurezza ricalca il meccanismo di azione. Si tratta di eventi cutanei (rash, paronichia, stomatite e prurito) legati alla inibizione di EGFR e di ipoalbuminemia ed edema periferico legati all’inibizione di MET.
Inoltre con amivantamab si può verificare l’insorgenza di reazioni all’infusione durante il primo ciclo di terapia, principalmente di grado 1-2. Gli eventi avversi registrati nello studio sono per il 92% eventi di grado 1-2.
Sulla base di questi dati amivantamab ha ricevuto la designazione di “breakthrough therapy” concessa dalla U.S. Food and Drug Administration (FDA) all’inizio del 2020.12 A dicembre 2021 ha ottenuto l’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata dall’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA)13 nei pazienti con inserzione dell’esone 20 del gene EGFR.
I pazienti con NSCLC EGFR-mutato con inserzione dell’esone 20 presentano una forma di malattia generalmente poco responsiva ai trattamenti TKI-EGFR approvati, e hanno, quindi, una prognosi peggiore rispetto ai pazienti con mutazioni EGFR più comuni (delezione dell’esone 19 e sostituzione L858R).
Da uno studio, si è osservato che dopo 34 mesi di follow-up mediano, i pazienti con EGFR-mutato con inserzione dell’esone 20 hanno avuto un rischio di morte aumentato del 75 percento e che il tasso di sopravvivenza a cinque anni per le mutazioni dell’esone 20 è dell’8 percento rispetto al 19 percento delle altre mutazioni EGFR.14
Nello stesso setting è attualmente in corso uno studio (Papillon) dove amivantamab in combinazione con chemioterapia a base di platino viene studiato nel trattamento dei pazienti con inserzioni dell’esone 20 di EGFR in prima linea.
“Da oltre 30 anni Janssen Oncology è impegnata nella ricerca scientifica per lo sviluppo di farmaci innovativi per essere al fianco di pazienti, caregiver e medici, nella cura dei tumori ematologici e tumori solidi, come il tumore al polmone”, afferma Daniela Curzio, Therapeutic Area Oncology Medical Manager Janssen Italia. “In Janssen, ci stiamo impegnando per trasformare gli esiti a lungo termine dei pazienti e migliorare la loro qualità di vita grazie alla giusta terapia, nel momento giusto, il che passa chiaramente tramite un approccio personalizzato e sempre più di precisione della diagnostica”.
