PARP-inibitori, cosa sono e come funzionano i farmaci per il tumore alle ovaie

 

 

Le terapie di mantenimento prolungano il tempo senza malattia. PARP-inibitori efficaci sulle pazienti mutate e non: Nicoletta Colombo, Direttore Ginecologia Oncologica Medica, IEO di Milano.

 

 

Di recente sono entrate nella pratica clinica le terapie di mantenimento per le pazienti affette da tumore ovarico. Cosa sono? Quali vantaggi presentano e per quali pazienti sono indicate?

Le terapie di mantenimento utilizzano dei farmaci particolari denominati inibitori di PARP che agiscono su un meccanismo di riparazione del DNA. Si è visto che questi farmaci inibiscono un meccanismo di riparo della singola elica del DNA provocando un arresto della forca di replicazione e determinando quindi un danno della doppia elica. Nelle cellule in cui il meccanismo del riparo della doppia elica è alterato, come spesso avviene nel carcinoma dell’ovaio, questo porta a morte la cellula tumorale.

Gli inibitori di PARP sono farmaci orali che vengono assunti tutti i giorni per un periodo variabile di 2-3 anni dopo il trattamento chemioterapico di prima linea. Quindi, la paziente con una diagnosi di carcinoma ovarico riceve il trattamento classico con la chemioterapia per sei mesi e al termine, se in risposta completa o parziale alla chemio, inizia il trattamento con gli inibitori di PARP.

Questo tipo di terapia si è dimostrato molto efficace soprattutto nelle pazienti portatrici di mutazioni genetiche BRCA 1 e 2, che predispongono all’insorgenza del tumore ovarico. Però si è visto che anche chi non ha la mutazione genetica può rispondere bene a questi farmaci e averne un beneficio.

Questo è legato al fatto che circa il 50% dei carcinomi ovarici presenta un difetto del meccanismo di riparazione della doppia elica del DNA, chiamato ricombinazione omologa.

Le terapie di mantenimento hanno dimostrato di migliorare la sopravvivenza libera da progressione, cioè il tempo in cui la paziente vive senza avere ritorno della malattia. Inoltre, è dimostrato che queste terapie non hanno un impatto negativo sulla qualità di vita delle pazienti.

 

Le donne affette da tumore ovarico chiedono terapie farmacologiche sicuramente più efficaci ma anche più maneggevoli, visto che i trattamenti possono durare anni. Ci sono novità su questo fronte? La ricerca dove sta andando?

Gli inibitori di PARP sono terapie efficaci e al tempo stesso maneggevoli ma necessitano di una somministrazione prolungata nel tempo. Sono farmaci assunti per bocca: in modo particolare niraparib richiede una monosomministrazione giornaliera, 2 o 3 compresse una sola volta al giorno preferibilmente assunte di sera per ridurre il problema della nausea.

Il profilo di tollerabilità di questi farmaci è abbastanza buono: superato il primo periodo di necessario adattamento dell’organismo e trovata la dose ideale, in genere le donne sono in grado di proseguire e di avere una buona qualità di vita, pur ricevendo il beneficio di una terapia di mantenimento efficace. Inoltre, con l’assunzione di niraparib non ci sono interazioni con altri farmaci eventualmente assunti, né interazioni con il cibo.

L’avvento degli inibitori di PARP in prima linea ha rappresentato uno degli avanzamenti più importanti degli ultimi anni. Abbiamo osservato dei risultati nel carcinoma ovarico che prima non avevamo mai rilevato.

Ovviamente dobbiamo immaginare il dopo PARP-inibitori, cioè cosa succede quando eventualmente la paziente dovesse avere una recidiva. E in questo caso, dobbiamo imparare a riconoscere i meccanismi di resistenza di questi farmaci per trovare il modo di superarli.

Le strategie attualmente utilizzate per superare i meccanismi di resistenza acquisita o innata sono quelle di combinazione con altri farmaci.

Numerosi studi hanno valutato la combinazione di PARP-inibitori con i farmaci antiangiogenici e immunoterapici, anche in prima linea, ma i risultati non sono ancora disponibili. Un’altra interessante strategia è quella che prevede associazioni con altri inibitori della risposta al danno del DNA, come quelli che agiscono a livello dei check-point del ciclo cellulare.

Tutte queste strategie hanno la finalità di potenziare l’attività dei PARP-inibitori anche laddove ci sia una resistenza. Oltre agli inibitori di PARP, altre classi di farmaci stanno emergendo come opzioni promettenti nel trattamento di seconda linea del carcinoma ovarico.

Tra questi cito soprattutto i cosiddetti anticorpi farmaco-coniugati, quei farmaci costituiti da un anticorpo legato ad un farmaco antitumorale e che riconosce un target specifico sulla cellula tumorale. In questo modo il farmaco viene veicolato direttamente all’interno della cellula tumorale dove può svolgere la sua attività.

Questa classe di farmaci ha dimostrato una notevole attività in studi preliminari e ora attendiamo la conferma della loro efficacia da trial su larga scala che hanno già completato l’arruolamento.