Studi duali rivelano i primi successi del vaccino contro l’HIV a mRNA

Due nuovi studi sono stati pubblicati su Science Translational Medicine, con i risultati dei test dei vaccini contro l’HIV basati su mRNA. Un team guidato da scienziati dello Scripps Research Institute ha progettato un vaccino contro l’HIV codificato con mRNA che allontana le risposte immunitarie dai bersagli non neutralizzanti e verso i siti di attacco e di ingresso.

Gli sforzi per il vaccino contro l’HIV sono stati rallentati dalla difficoltà di ottenere anticorpi neutralizzanti per colpire le posizioni corrette delle diverse varianti dell’HIV. Gli anticorpi neutralizzanti sono proteine prodotte dal sistema immunitario che si legano e bloccano l’attività di virus, batteri o altri agenti patogeni.

La maggior parte degli approcci attuali si basa su trimeri di glicoproteina dell’involucro dell’HIV-1 (Env) basati su proteine solubili, strutture che si trovano sulla superficie virale e che sono essenziali per l’adesione e l’ingresso nelle cellule ospiti.

Questi sforzi si sono concentrati sulla creazione di trimeri Env stabili e nativi che imitano da vicino la spike funzionale del virus, fungendo da bersaglio di allenamento per gli anticorpi neutralizzanti che sarebbero quindi potenzialmente in grado di colpire le regioni conservate condivise in un’ampia gamma di varianti dell’HIV.

Una serie di ostacoli molecolarmente complicati hanno impedito a questi vaccini di funzionare come desiderato.

Sebbene i trimeri nativi suscitino anticorpi, non sono neutralizzanti e tendono a colpire parti della base del trimero Env che non interrompono le funzioni di attacco ed entrata.

Due nuovi studi sono stati pubblicati su Science Translational Medicine, con i risultati dei test dei vaccini contro l’HIV basati su mRNA.

Un team guidato da scienziati dello Scripps Research Institute ha progettato un vaccino contro l’HIV codificato con mRNA che allontana le risposte immunitarie dai bersagli non neutralizzanti e verso i siti di attacco e di ingresso.

Nello studio, “La vaccinazione con un trimero dell’involucro dell’HIV legato alla membrana codificato con mRNA induce anticorpi neutralizzanti in modelli animali“, i ricercatori hanno progettato e confrontato le versioni consegnate con mRNA di un trimero stabilizzato HIV Env (BG505 MD39.3) sia in forma solubile che legata alla membrana per valutare la loro capacità di guidare le risposte immunitarie verso i siti desiderati.

Nella versione solubile, le cellule vengono istruite a produrre trimeri HIV Env che vengono secreti dalla cellula nello spazio extracellulare dopo la traduzione. Queste proteine non sono ancorate alla membrana cellulare e galleggiano liberamente.

Le istruzioni cellulari per la versione legata alla membrana producono trimeri HIV Env ancorati alla membrana in cui le proteine del trimero rimangono fissate alla superficie delle cellule tramite un dominio transmembrana.

I risultati del trimero dell’involucro dell’HIV legato alla membrana hanno suscitato risposte anticorpali neutralizzanti sia nei conigli che nei primati (macachi rhesus), superando la versione solubile dello stesso antigene.

I saggi sulle cellule T hanno rivelato robuste risposte delle cellule T CD4 in entrambi i gruppi di mRNA. Le risposte delle cellule T CD8 sono state rilevate nella maggior parte degli animali che hanno ricevuto immunizzazioni con mRNA legato alla membrana con poche o nessuna nella versione solubile, e i legami delle cellule B di memoria fuori bersaglio erano meno frequenti.

I campioni di midollo osseo prelevati quasi un anno dopo l’immunizzazione hanno mostrato plasmacellule persistenti specifiche per Env.⁺⁺

Uno studio condotto dal Fred Hutchinson Cancer Center fornisce la prima prova umana che i vaccini contro l’HIV basati su mRNA possono suscitare anticorpi neutralizzanti.

I risultati hanno mostrato che i trimeri dell’involucro dell’HIV codificati con mRNA, ancorati alla membrana, hanno innescato risposte anticorpali neutralizzanti nella maggior parte dei riceventi.

Nello studio sull’uomo, “La vaccinazione con trimeri dell’involucro dell’HIV ancorati alla membrana codificati con mRNA ha suscitato anticorpi neutralizzanti di livello 2 in uno studio clinico di fase 1“, i ricercatori hanno progettato tre costrutti di vaccini che codificano trimeri stabilizzati di HIV Env in forme solubili o legate alla membrana.

Una terza versione includeva una mutazione knockout legante CD4 per ridurre i cambiamenti conformazionali indesiderati del trimero.

Qui, 108 adulti sieronegativi di età compresa tra 18 e 55 anni in 10 siti statunitensi hanno ricevuto tre dosi di uno dei sei regimi. Tre immunizzazioni con trimeri ancorati alla membrana hanno suscitato anticorpi neutralizzanti nell’80% dei riceventi.

Le risposte neutralizzanti sono comparse dopo la seconda dose e sono aumentate di entità dopo la terza.

I titoli anticorpali sierici sono rimasti rilevabili sei mesi dopo la vaccinazione finale. Le risposte anticorpali di legame agli epitopi non basi erano più elevate in questo gruppo, con una maggiore frequenza di cellule B di memoria che si legavano alle parti neutralizzanti del trimero Env responsabili delle funzioni di attacco ed entrata.

È stato segnalato un segnale di sicurezza, poiché il 6,5% dei partecipanti ha sviluppato orticaria cronica da lieve a moderata.

La maggior parte dei sintomi si è risolta o migliorata con gli antistaminici orali, anche se due partecipanti avevano sintomi in corso oltre i 32 mesi. Un evento avverso grave correlato all’orticaria ha richiesto un ricovero a breve termine.

Gli autori concludono che i vaccini a mRNA che codificano per i trimeri dell’HIV ancorati alla membrana hanno indotto efficacemente anticorpi neutralizzanti autologhi di livello 2 (una forma resistente di HIV), risposte durature delle cellule B di memoria e attività delle cellule T CD4.⁺

Sebbene gli anticorpi suscitati finora rimangano in gran parte specifici per il ceppo, i risultati delle due pubblicazioni rappresentano importanti passi avanti iterativi nello sviluppo di vaccini contro l’HIV utilizzando la tecnologia mRNA.

Raggiungere la vera ampiezza della copertura dell’HIV richiederà ulteriori ricerche verso una potenza neutralizzante più ampia.

 

Immagine:  Science Translational Medicine (2025). DOI: 10.1126/scitranslmed.adw0721