ASCOLTA I NOSTRI PODCAST SU SPOTIFY
Nuove intuizioni sulla malattia, insieme a una sperimentazione clinica appena avviata di un promettente trattamento farmacologico, potrebbero migliorare significativamente i risultati sanitari.
Come molte malattie rare, il carcinoma epatocellulare fibrolamellare (FLC) sferra un attacco feroce contro pochi sfortunati, in questo caso bambini, adolescenti e giovani adulti.
Poiché i suoi sintomi possono variare da persona a persona, spesso non viene diagnosticato o diagnosticato erroneamente fino a quando non ha metastatizzato e diventa letale.
Inoltre, le terapie farmacologiche per i comuni tumori del fegato non sono solo inutili per i pazienti affetti da FLC, ma sono anche dannose.
Ma nuove intuizioni sulla malattia, insieme a una sperimentazione clinica appena avviata di un promettente trattamento farmacologico, potrebbero migliorare significativamente i risultati sanitari.
I ricercatori del Laboratorio di Biofisica Cellulare della Rockefeller University, guidato da Sanford M. Simon, hanno scoperto che la FLC ha una “firma” trascrittomica distinta – un insieme di geni attivati – che la rende unica tra i tumori del fegato.
“Identificare quali cambiamenti molecolari caratterizzano la FLC è un passo importante per capire come nasce e si evolve, il che può rivelare potenziali bersagli terapeutici”, afferma il primo autore David Requena, ricercatore senior del laboratorio.
“Idealmente, i nostri risultati perfezioneranno il rilevamento della malattia, cambieranno il corso del trattamento e aumenteranno i tassi di sopravvivenza dei pazienti”.
I risultati, pubblicati su Nature Communications, arrivano mentre il laboratorio di Simon inizia una sperimentazione clinica che accoppia due farmaci in un unico trattamento che i risultati preliminari indicano essere altamente efficace contro la FLC.
Un decennio di intuizioni
Nel 2014, il team di Simon, guidato in parte dalla figlia Elana, allora adolescente, a cui era stata diagnosticata la FLC alcuni anni prima, ha scoperto che la malattia era causata dalla fusione di due geni, DNAJB1 e PRKACA, causata da una piccola delezione nel cromosoma 19.
Il laboratorio ha recentemente stabilito che ciò che è importante non è la formazione della fusione, ma che la formazione si traduce in un aumento della quantità di PRKACA, la subunità catalitica della proteina chinasi A, che viene prodotta.
Questa è la vera origine della malattia. Le cellule tumorali FLC hanno essenzialmente uno squilibrio molecolare: troppe proteine PKA catalitiche e non abbastanza di quelle inibitorie che normalmente comprimono la proteina e la bloccano in posizione.
Il PKA libero e sovrabbondante è libero di devastare la cellula.
Per lo studio attuale, i ricercatori volevano sapere se esiste un percorso comune della malattia in seguito all’esplosione delle proteine PKA.
Alcuni tumori del fegato sono classificati come “FLC-like” ma mancano della proteina di fusione. Sono davvero FLC? E poiché la FLC è impermeabile ai trattamenti che inibiscono altri tumori del fegato, cosa la differenzia da queste altre neoplasie?
La firma
Per scoprirlo, i ricercatori hanno eseguito un’analisi massiccia dei dati di sequenziamento multiomica di 1.412 tumori causati da una varietà di tumori al fegato.
È stata la più grande analisi di questo tipo fino ad oggi, con 220 campioni di tumori FLC, più di sei volte di più di quelli inclusi in qualsiasi studio precedente.
In questo modo, il team ha determinato la firma trascrittomica di ciascun tumore, rivelando quali disregolazioni sono uniche per specifici tipi di tumore e quali sono comuni a tutti.
L’analisi di singole cellule con risoluzione spaziale li ha ulteriormente aiutati a identificare come ogni tipo di cellula nel tumore contribuisce al trascrittoma complessivo.
Il risultato: FLC è emerso come un’eccezione distinta.
“Abbiamo identificato 301 geni che erano espressi in modo diverso in FLC rispetto ad altri tumori, il che sottolinea davvero quanto sia unico tra i tumori del fegato”, dice Requena.
“Inoltre, 35 di questi erano altamente espressi solo in FLC. Questi geni potrebbero essere testati per applicazioni diagnostiche in clinica”.
Hanno anche scoperto che qualsiasi cambiamento nel DNA che aumentava la quantità di subunità catalitica rispetto alla sua subunità regolatoria produceva gli stessi cambiamenti nel trascrittoma.
Alcuni pazienti, ad esempio, presentavano una fusione con PRKACA nelle cellule duttali del fegato, che produceva colangiocarcinoma, o nelle cellule duttali del pancreas, che producevano neoplasie oncolitiche pancreatiche intraduttali (IOPNs).
Anche se queste erano fusioni diverse con PRKACA e sono state identificate in cellule diverse dagli epatociti, dove si trova FLC, hanno prodotto gli stessi cambiamenti nel trascrittoma.
E ad alcuni pazienti mancava solo la subunità regolatoria, ma avevano ancora le stesse modifiche.
Recentemente, il Simon Lab ha anche dimostrato che queste malattie rispondono alle terapie allo stesso modo della FLC.
“Quindi, suggeriamo che il cancro forse dovrebbe essere definito non dal suo cambiamento nel DNA, ma dal cambiamento che produce nell’equilibrio netto dell’attività proteica nella cellula”, dice Simon, professore di Günter Blobel alla Rockefeller.
Hanno anche confrontato i trascrittomi tumorali con quelli di campioni di tessuto normale prelevati dai margini dei tumori trovati nei pazienti con FLC.
Sorprendentemente, uno aveva la firma FLC. Dopo un esame più attento del tessuto, hanno individuato intervalli fibrosi tipici della malattia e cellule che avevano il trascritto di fusione di DNAJB1::P RKACA.
La rimozione del tumore non aveva catturato tutte le cellule FLC. Tali bombe a orologeria nascoste potrebbero provocare una nuova crescita del cancro.
“Questa scoperta dimostra davvero l’importanza di un esame completo dei margini del tumore”, afferma Simon.
Uno studio clinico promettente
Con queste intuizioni in mano, i ricercatori hanno appena iniziato una sperimentazione clinica per testare l’abbinamento di due farmaci antitumorali, DT2216 e irinotecan, che la precedente ricerca del laboratorio, pubblicata nel 2022, indicava essere efficaci contro la FLC se usati in combinazione.
Questo è supportato dal Children’s Oncology Group e dal Pediatric Early Phase Clinical Trials Network del NIH.
Parallelamente, il Simon Lab sta anche sviluppando terapie alternative, uno sforzo sostenuto dalla Cancer Grand Challenge, un’iniziativa altamente competitiva del Cancer Research (Regno Unito) e del National Cancer Institute (USA) che offre sovvenzioni di 25 milioni di dollari in cinque anni a consorzi di ricercatori che lavorano per obiettivi simili.
Il laboratorio di Simon fa parte del team KOODAC, in cui diversi laboratori stanno tentando di degradare un’oncoproteina – nel caso di Simon, fusioni con PRKACA – per prevenire o uccidere i tumori. Simon mira a presentare i loro risultati alla riunione annuale dell’American Association for Cancer Research alla fine di aprile.
“Dieci anni fa, la nostra speranza era che, concentrandoci sulla caratterizzazione completa di una singola malattia, anche se rara, avremmo potuto fare rapidi progressi nello sviluppo sia della diagnostica che delle terapie che non solo avrebbero fatto progredire il trattamento della FLC, ma avrebbero fornito una tabella di marcia per altre malattie”, afferma.
“I recenti risultati del nostro gruppo convalidano questa speranza e offrono la promessa che queste intuizioni possono essere tradotte non solo in altri tumori, come il sarcoma di Ewing, il rabdomiosarcoma e il neuroblastoma, ma anche in malattie in cui dobbiamo eliminare una proteina che non funziona correttamente”.
Immagine: Laboratory of Cellular Biophysics at The Rockefeller University
