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Il farmaco somministrato con iniezione ogni sei mesi per l’HIV con un nuovo meccanismo mostra una notevole capacità di prevenire l’infezione.
Nonostante decenni di progressi, l’HIV infetta ancora più di un milione di persone all’anno e un vaccino rimane fuori portata. Ma quest’anno il mondo ha avuto un assaggio di quella che potrebbe essere la prossima cosa migliore: un farmaco iniettabile che protegge le persone per 6 mesi ad ogni iniezione.
Un ampio studio di efficacia su ragazze adolescenti e giovani donne africane ha riportato a giugno che queste iniezioni hanno ridotto a zero le infezioni da HIV, un’efficacia sorprendente del 100%.
Ogni dubbio sulla scoperta è scomparso 3 mesi dopo, quando uno studio simile, condotto in quattro continenti, ha riportato un’efficacia del 99,9% in persone di genere diverso che hanno rapporti sessuali con uomini.
Molti ricercatori sull’HIV/AIDS sperano ora che il farmaco, il lenacapavir, ridurrà potentemente i tassi di infezione globali se usato come profilassi pre-esposizione (PrEP).
“Ha il potenziale, se riusciamo a farlo bene, il che significa fare le cose in grande”, afferma Linda-Gail Bekker, specialista in malattie infettive presso l’Università di Città del Capo che ha condotto uno dei due studi di efficacia per il produttore del farmaco, Gilead Sciences.
Ma questo non è l’unico motivo per cui Science ha nominato il lenacapavir la sua scoperta dell’anno 2024.
Il successo fuori scala del farmaco come PrEP è scaturito da un progresso della ricerca di base: una nuova comprensione della struttura e della funzione della proteina del capside dell’HIV, che il lenacapavir prende di mira.
Molti altri virus hanno le proprie proteine del capside, che formano un guscio attorno al loro materiale genetico, quindi il trionfo di questo farmaco solleva l’eccitante prospettiva che simili inibitori del capside potrebbero combattere altre malattie virali.
Grandi passi avanti sono stati fatti nei trattamenti per l’HIV dai brutti vecchi tempi, quando un’infezione significava un orribile deperimento, un sistema immunitario decimato che portava ad altre infezioni dilaganti e una morte precoce.
Nel 1996, i ricercatori hanno dimostrato che potenti cocktail di farmaci potevano sopprimere completamente l’HIV e prevenire lo sviluppo dell’AIDS, la scoperta della scienza di quell’anno.
Gli attuali farmaci antivirali sono ancora migliori, consentendo a milioni di persone di vivere una vita normale con una malattia cronica ma gestibile.
Le persone trattate il cui virus è soppresso raramente infettano gli altri, una scoperta che ha portato Science a dichiarare il “trattamento come prevenzione” la scoperta dell’anno 2011.
Man mano che sempre più persone in tutto il mondo hanno avuto accesso ai farmaci, le nuove infezioni globali sono crollate da 2,1 milioni nel 2011 a 1,3 milioni l’anno scorso.
I progressi sono in fase di stallo, lasciando il mondo lontano dall’obiettivo fissato dal Programma congiunto delle Nazioni Unite sull’HIV/AIDS (UNAIDS) di ridurre le nuove infezioni da HIV a meno di 370.000 l’anno prossimo e a meno di 200.000 nel 2030.
Ma il lenacapavir potrebbe rompere l’impasse. A giugno ha sconvolto il mondo della PrEP con la notizia che in uno studio in cieco su più di 5000 donne e ragazze adolescenti cisgender in Sudafrica e Uganda, nessuna persona che ha ricevuto le iniezioni è stata infettata.
A settembre, un secondo studio sulla PrEP di lenacapavir ha avuto solo due infezioni in più di 2000 uomini cisgender, uomini e donne transgender e persone non binarie che hanno avuto rapporti sessuali con uomini in Sud America, Asia, Africa e Stati Uniti.
“Non si vedono dati come questi tutti i giorni”, afferma Mitchell Warren, che dirige AVAC, un’organizzazione no-profit nata come AIDS Vaccine Advocacy Coalition e che ha fatto della PrEP il suo obiettivo principale.
A differenza dei farmaci principali per l’HIV che interrompono gli enzimi virali legandosi ai “siti attivi” che consentono loro di funzionare, il lenacapavir interagisce con le proteine del capside che formano un cono protettivo attorno all’RNA virale.
All’inizio, i ricercatori non vedevano il capside come un bersaglio particolarmente “farmacologico”.
Negli anni ’90 e nei primi anni 2000, i ricercatori avevano dimostrato che il cono interagisce con le proteine cellulari per svolgere una serie di importanti funzioni durante le prime fasi dell’infezione.
Le case farmaceutiche presumevano che il blocco di tali interazioni avrebbe richiesto molte molecole di farmaci, ognuna delle quali si legava a diverse proteine del capside.
Ma nuove scoperte hanno riscritto il manuale su come funziona il capside dimostrando che il cono è costituito da un reticolo stabile ma flessibile di gruppi di cinque e sei molecole.
Questa nuova immagine ha incuriosito i chimici di Gilead e alla fine ha portato alla creazione del lenacapavir.
Successivamente, i ricercatori hanno scoperto che il cono non si sfalda immediatamente quando l’HIV entra in una cellula, come si pensava in precedenza, ma rimane intatto e può persino schiacciarsi attraverso i pori della membrana nucleare per rilasciare il suo carico utile di geni virali.
Il lenacapavir, a quanto pare, non solo blocca le interazioni del capside con le proteine cellulari, ma rende anche rigido il cono, impedendogli apparentemente di scivolare nel nucleo.
E anche se non riesce a bloccare questo passaggio e la cellula produce proteine dell’HIV, il farmaco irrigidisce allo stesso modo le subunità del capside appena coniate, interferendo con la formazione di nuovi coni e particelle virali.
C’è stato un intoppo, però: il Lenacapavir è relativamente insolubile e il corpo ha difficoltà ad assorbirlo.
Ma quando il team di Gilead ha sviluppato una forma iniettabile della molecola, questa debolezza è diventata il suo superpotere, conferendo al farmaco una vita straordinariamente lunga nel corpo.
Gilead ha recentemente riformulato il lenacapavir e prevede di avviare studi per determinare se un’iniezione può proteggere per un anno. Ma per quanto potente sia la PrEP di lenacapavir oggi e possa esserlo domani, non è un sostituto di un vaccino, afferma Jeanne Marrazzo, capo del National Institute of Allergy and Infectious Diseases degli Stati Uniti.
Marrazzo è ottimista sul fatto che il farmaco possa aiutare a “ridurre drasticamente l’incidenza dell’HIV nelle nostre aree più difficili”. Ma un vaccino potrebbe essere somministrato a tutti, non solo alle persone ad alto rischio; costa solo pochi dollari per essere realizzato; e durano per molti anni con pochi scatti.
“Dobbiamo continuare a cercare un intervento che crei un’immunità individuale duratura se vogliamo davvero porre fine all’HIV”.
Anche se il lenacapavir iniettabile potrebbe non essere sufficiente per raggiungere gli obiettivi fissati dall’UNAIDS, ha il potenziale per proteggere milioni di persone dall’infezione.
Si tratta di una potente aggiunta alla serie di spettacolari scoperte biomediche che, man mano che raggiungono le persone che ne hanno più bisogno, stanno costantemente allontanando l’HIV/AIDS dall’essere una malattia che sconvolge intere comunità e trasformandolo in una malattia rara.
