EGPA, i tre atti di una malattia eosinofila rara: mepolizumab salva gli organi dall’infiammazione

La granulomatosi eosinofilica con poliangite (EGPA) è una malattia rara che colpisce le pareti dei vasi sanguigni e può causare danni agli organi, in primis il polmone, ma anche a reni, cuore, derma e sistema nervoso (centrale e periferico) e altro ancora. A livello mondiale, si stima un’incidenza di 0,5-4,2 casi per milione di abitanti e una prevalenza di 10-14 casi per milione di abitanti. Coinvolge sia uomini che donne in ugual misura e l’età media in cui la malattia viene scoperta è di circa 40 anni. Difficilmente colpisce i bambini o persone con più di 65 anni. Mepolizumab è la prima terapia indicata per l’EGPA ed è in grado di ridurre l’utilizzo dei corticosteroidi orali.

 

 

Tre atti, come in una pièce teatrale. In questo caso però gli attori non sono in carne e ossa, si chiamano eosinofili e il palcoscenico non è fatto di assi ma è l’intero organismo, che può mettere in scena febbre, stanchezza, calo ponderale, dolori articolari e ai muscoli.

Si tratta dell’EGPA, una malattia rara, chiamata anche sindrome di Churg-Strauss, dal nome dei due scienziati americani che l’hanno scoperta nel 1951.

“È un’infiammazione associata a vasculiti necrotizzanti dell’endotelio – cioè del rivestimento cellulare interno – di piccoli vasi sanguigni e la sua incidenza è di 1-7 casi ogni milione di persone in Europa”, spiega Roberto Padoan, responsabile del Centro vasculiti dell’Unità operativa complessa di Reumatologia presso l’Azienda ospedaliera di Padova.

Colpisce uomini e donne in ugual misura e l’età media in cui la malattia viene scoperta è di circa 40 anni; è molto rara nei bambini o sopra i 65 anni di età.

Può causare seri problemi a diversi organi: il polmone in primis, ma anche alle alte vie aeree, ai reni, al cuore, all’intestino, alla stessa pelle. Si tratta quindi di una patologia grave, multisistemica e potenzialmente letale: ogni organo potrebbe essere impattato, anche irreversibilmente, dall’infiammazione.

“La manifestazione clinica si presenta in più fasi,, la cui durata nel tempo può variare da paziente a paziente, andando a coprire intervalli fino a 20 anni nei casi a decorso più lento”.

La prima, chiamata prodromica, è caratterizzata da uno stato di infiammazione alle alte e alle basse vie respiratorie e si manifesta con asma e rinite allergica, a volte accompagnate da poliposi nasale.

Nella fase successiva (eosinofila), i protagonisti diventano gli eosinofili, cellule del sistema immunitario. Gli eosinofili sono cellule del sistema immunitario, in particolare sono dei globuli bianchi (leucociti) coinvolti nelle reazioni allergiche e nella difesa contro le infestazioni parassitarie.

Nel sangue, gli eosinofili rappresentano soltanto l’1-3% circa della popolazione leucocitaria. Il nome eosinofili deriva dal fatto che i loro granuli citoplasmatici si colorano di rosa-rosso con un colorante particolare chiamato eosina.

In questi granuli, sono state scoperte moltissime sostanze chimiche capaci di mediare le varie reazioni di difesa e regolatorie, nelle quali queste cellule sono coinvolte.

Nell’EGPA i valori medi di eosinofilia sono generalmente pari o superiori a 1.500 cellule per microlitro di sangue, oppure superiori al 10% del totale dei leucociti, a fronte di valori di riferimento per le persone sane che normalmente si trovano tra 0 e 500 cellule per microlitro (0-5% del totale dei leucociti), con conseguente loro pericoloso accumulo nei tessuti.

In questo stadio anche gli ANCA (anticorpi anticitoplasma) possono entrare in azione e creare danni.

Le manifestazioni sono: febbre, stanchezza, perdita di peso, dolori articolari, ai muscoli e disfunzione dell’organo maggiormente colpito dall’infiltrazione. La terza fase è detta vasculitica e determina un interessamento sistemico.

La terza fase è detta vasculitica e determina un interessamento sistemico. Tra gli organi più colpiti c’è il polmone. Altri bersagli sono i reni, il cuore e l’intestino: in quest’ultimo caso l’addensamento degli eosinofili provoca dei micro-infarti mandando in necrosi le parti che non ricevono più il sangue.

Tra gli organi più colpiti c’è il polmone. Altri bersagli sono i reni, il cuore e l’intestino: in quest’ultimo caso l’addensamento degli eosinofili provoca dei micro-infarti mandando in necrosi le parti che non ricevono più il sangue.

A volte vengono interessati  più organi contemporaneamente e può capitare che la vasculite colpisca  anche il sistema nervoso, con perdita di sensibilità o di mobilità dei muscoli.

A complicare ulteriormente le cose: le fasi della malattia possono non presentarsi in ordine consequenziale, ma manifestarsi in modo misto e sovrapposto.

“La fase vasculitica di solito porta al ricovero e quindi alla diagnosi, che a volte può arrivare anche dopo dieci anni”.

“In Italia ci sono circa mille pazienti, mentre le cause sono ancora sconosciute: un mix tra predisposizione genetica – ma non c’è un test per rilevarla – e fattori esterni che agiscono sull’epitelio dei vasi della mucosa nasale”, dice Jan Walter Volk Schroeder, direttore del reparto Allergologia e immunologia Ospedale Niguarda Ca’ Granda di Milano.

“Probabilmente è collegata a infezioni virali e da parassiti intestinali, che influiscono sugli eosinofili, cellule centrali del sistema immunitario perché interagiscono con tutte le altre: sono di forma tonda e hanno tantissimi recettori, ai quali si attaccano i microrganismi virali”, spiega

“L’insorgenza di solito è in età adulta e causa la convivenza con asma e poliposi che apparentemente compaiono senza motivo” racconta Eugenia Durante, Vicepresidente dell’Associazione Pazienti APACS.

“Poi arrivano i sintomi gravi, quando gli eosinofili infiammano gli organi. Ci sono pazienti che vengono operati dall’otorino anche 6-7 volte a causa delle poliposi”.

Ma come si arriva alla diagnosi? Diciamo che i sintomi descritti suggeriscono allo specialista – immunologo, allergologo, reumatologo e pneumologo – di sottoporre il paziente a esami di laboratorio specifici che riescono a intercettare “l’esplosione eosinofila” grazie al dosaggio dell’emocromo, alla formula leucocitaria ed ECP (proteina cationica eosinofila, una proteina rilasciata dagli eosinofili), unitamente ad un controllo di un marker d’infiammazione come la VES.

Fatta la diagnosi inizia il percorso di cura che oggi, fortunatamente, offre nuove luci e risposte certe.

In passato si usava il cortisone e immunosoppressori, ma oggi sempre meno pazienti ne fanno uso.

Le terapie tradizionali come i corticosteroidi e gli immunosoppressori hanno un impatto limitato sull’EGPA, perché non agiscono alla sua origine e aumentano il rischio infettivo, favorendo un circolo vizioso.

E qui entra in gioco mepolizumab. L’anticorpo monoclonale agisce direttamente sulle cause molecolari e biologiche sia dell’EGPA che delle altre patologie eosinofile. Viene somministrato una volta al mese.

È un inibitore dell’interleuchina IL5, una proteina mediatrice che innesca l’infiammazione: bloccandola si spegne il meccanismo infiammatorio.

Nello studio registrativo MIRRA, pubblicato anche sul NEJM nel 2017 (Mepolizumab or Placebo for Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis | New England Journal of Medicine), si è visto chiaramente come a 24 settimane oltre la metà dei pazienti in cura con mepolizumab fosse in remissione di malattia e che l’uso del farmaco ha permesso di ridurre significativamente il consumo di corticosteroidi orali necessari per mantenere la malattia sotto controllo.

Un risultato che ha cambiato la vita dei pazienti, confermato poi dallo studio MARS (https://academic.oup.com/mr/advance-article/doi/10.1093/mr/roae100/7884276?login=true) che ha valutato la sicurezza e l’efficacia a lungo termine.

I pazienti non solo respirano meglio, ma tornano anche a sentire i profumi. L’anticorpo, inoltre, rimuove anche gli eosinofili dall’interno dei tessuti, evitando le neuropatie e i problemi al cuore che queste  infiltrazioni provocano.

Ancora dopo 4 anni di trattamento si è osservata una significativa riduzione mediana dei corticosteroidi orali, un controllo dei sintomi e nessun evento avverso correlato al farmaco.