I ricercatori stanno esplorando il ruolo protettivo del vaccino contro l’herpes zoster nella demenza

Alcuni studi osservazionali hanno riscontrato un rischio più elevato di demenza nelle persone che hanno avuto l’herpes zoster e un rischio inferiore nelle persone che sono state vaccinate contro l’infezione.

 

 

Gli scienziati di tutto il mondo hanno iniziato a preoccuparsi del possibile ruolo dell’herpes zoster nella demenza, in particolare nel morbo di Alzheimer.

Alcuni studi osservazionali hanno riscontrato un rischio più elevato di demenza nelle persone che hanno avuto l’herpes zoster e un rischio inferiore nelle persone che sono state vaccinate contro l’infezione.

Le infezioni in generale “stanno emergendo come fattore di rischio” per la demenza, ha spiegato la neurovirologa Maria Nagel.

“Se potessimo identificare quale infezione è importante, potremmo prevenirla o curarla”.

Storicamente, però, “c’è stata molta resistenza” all’idea che le infezioni potessero svolgere un ruolo nella demenza, ha detto Nagel, professore di neurologia presso la School of Medicine dell’Università del Colorado.

“C’era molto scetticismo”. Eppure, ha sottolineato, prima che la penicillina diventasse disponibile per il trattamento della sifilide, quell’infezione era una delle principali cause di demenza.

Ma l’idea che le infezioni, con l’herpes zoster come capogruppo, possano contribuire allo sviluppo della demenza sta guadagnando terreno man mano che l’entusiasmo per la saggezza convenzionale sull’eziologia dell’Alzheimer diminuisce.

“C’è questa crescente frustrazione con l’ipotesi principale dell’Alzheimer”, ha spiegato Pascal Geldsetzer, della Stanford University, riferendosi all’ipotesi della cascata amiloide vecchia di oltre 3 decenni, che postula che l’accumulo di proteina amiloide-β nel cervello sia una delle principali cause della malattia neurodegenerativa.

Questa ipotesi ha dato origine a decine di prove di trattamenti per eliminare l’amiloide-β nel cervello e, quindi, almeno fermare la progressione della malattia di Alzheimer.

Ma la stragrande maggioranza di questi anticorpi monoclonali antiamiloidi non è riuscita a mostrare alcun beneficio clinico, anche se la maggior parte ha eliminato i depositi di amiloide-β nel cervello.

La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato solo 3 anticorpi monoclonali antiamiloidi e le vendite del primo, aducanumab (Aduhelm), termineranno a novembre. I benefici clinici dei trattamenti sono modesti, nella migliore delle ipotesi.

Sia la demenza che l’herpes zoster diventano più comuni con l’età. L’herpes zoster si verifica quando il virus varicella-zoster che causa la varicella si riattiva dopo essersi nascosto per decenni nelle cellule nervose.

La varicella zoster, uno degli 8 herpesvirus noti per infettare gli esseri umani, “è un virus davvero subdolo”, ha detto Nagel.

Si stima che un milione di persone negli Stati Uniti sviluppino l’herpes zoster ogni anno e circa un terzo della popolazione lo contrarrà nel corso della propria vita, secondo i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC).

L’infezione potrebbe aumentare il rischio di demenza? Al contrario, la vaccinazione contro l’herpes zoster potrebbe proteggere dalla demenza? E che dire dei vaccini per adulti contro altre infezioni?

“Gli studi osservazionali sui vaccini sono molto difficili da condurre a causa del potenziale di pregiudizio”, ha spiegato Charlotte Warren-Gash.

“Quando gli studi confrontano il rischio di demenza tra le persone che scelgono di ricevere i vaccini rispetto a quelle che non lo fanno, può verificarsi un pregiudizio dei vaccinati”, ha scritto.

“Questa è la situazione in cui le persone che scelgono di ricevere un vaccino sono in genere più sane delle loro controparti non vaccinate”.

I destinatari del vaccino potrebbero avere meno probabilità di fumare, bere alcolici o essere in sovrappeso, che sono tutti fattori di rischio per la demenza, ha osservato Warren-Gash, professore clinico di epidemiologia e scienza dei dati sanitari presso la facoltà di epidemiologia e salute della popolazione presso la London School of Hygiene & Tropical Medicine.

“Il pregiudizio dei vaccinati è quasi impossibile da aggirare”, ha aggiunto Geldsetzer, assistente professore di medicina presso la Divisione di Cure Primarie e Salute della Popolazione presso la Stanford University. “Non so quale sia la loro attività fisica, quale sia la  dieta, dai dati sanitari elettronici”.

Studiare la relazione tra herpes zoster e rischio di demenza in una coorte di individui che non sono stati vaccinati contro la malattia è un modo per aggirare l’effetto. Warren-Gash è stato l’autore principale di uno di questi studi, pubblicato nel 2022.

Lei e i suoi coautori non hanno trovato alcuna associazione tra l’herpes zoster e un esito composito di demenza o morte in un’analisi delle cartelle cliniche elettroniche di assistenza primaria per persone di età pari o superiore a 40 anni dal Clinical Practice Research Datalink del Regno Unito dal 2000 al 2017.

Dato che il Regno Unito non ha lanciato il suo programma di vaccinazione contro l’herpes zoster fino a settembre 2013, gli autori non lo hanno esplorato nel loro studio.

“Così pochi della popolazione dello studio sarebbero stati idonei che è improbabile che abbiano influenzato i risultati”, ha spiegato Warren-Gash nella sua e-mail.

Ad esempio, uno studio pubblicato a luglio ha sfruttato un’opportunità di esperimento naturale fornita dalla rapida transizione negli Stati Uniti da Zostavax (vaccino zoster vivo, o ZVL) a Shingrix (vaccino zoster ricombinante, o RZV) dopo ottobre 2017.

La FDA ha approvato l’altamente efficace RZV il 20 di quel mese e, 5 giorni dopo, il Comitato consultivo sulle pratiche di immunizzazione del CDC lo ha raccomandato rispetto allo ZVL ora interrotto per gli adulti di età pari o superiore a 50 anni. (ZVL è stato indicato per gli adulti di età pari o superiore a 60 anni.)

Utilizzando le cartelle cliniche elettroniche, gli autori dello studio di luglio hanno confrontato 2 gruppi di quasi 104.000 individui ciascuno.

Un gruppo ha ricevuto una prima dose di vaccino contro l’herpes zoster tra ottobre 2014 e settembre 2017; Il 98% di quella coorte ha ricevuto il vecchio vaccino con virus vivo attenuato.

L’altro gruppo ha ricevuto una prima dose di vaccino contro l’herpes zoster tra novembre 2017 e ottobre 2020; Il 95% di quella coorte ha ricevuto il nuovo vaccino ricombinante.

Rispetto a coloro che hanno ricevuto ZVL, le persone che hanno ricevuto RZV avevano meno probabilità di sviluppare demenza nei successivi 6 anni, il che si è tradotto in 164 giorni in più vissuti senza una diagnosi di demenza.

Lo studio ha anche scoperto che il vaccino ricombinante contro l’herpes zoster era associato a minori rischi di demenza rispetto ai vaccini contro l’influenza e il tetano-difterite-pertosse, entrambi comunemente usati anche negli adulti.

“Potrebbe benissimo essere che il vaccino stia ritardando la demenza piuttosto che prevenirla del tutto”, ha spiegato l’autore principale Maxime Taquet, psichiatra dell’Università di Oxford.

La relazione del nuovo vaccino con il rischio di demenza è stata osservata sia negli uomini che nelle donne, ma era maggiore in queste ultime. Il motivo per cui è stato così non è noto, ha detto Taquet. Il rischio di demenza è più alto nelle donne, ha osservato, quindi il potere statistico potrebbe essere un problema.

In una sessione sul rischio di herpes zoster e demenza alla recente Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) del 2024, gli scienziati di GSK, che produce il vaccino ricombinante contro l’herpes zoster, hanno presentato i risultati di uno studio osservazionale con un disegno simile a quello dello studio di Taquet. (Geldsetzer di Stanford è coautore della ricerca con gli scienziati della GSK).

Utilizzando il set di dati della cartella clinica elettronica Optum degli Stati Uniti, lo studio GSK ha confrontato le persone che avevano ricevuto il vaccino con quelle che avevano ricevuto il vaccino a virus vivo.

I ricercatori hanno anche confrontato ciascun gruppo di vaccini contro l’herpes zoster con una coorte di individui che avevano ricevuto il vaccino pneumococcico ma non il vaccino contro l’herpes zoster.

Entrambi i vaccini contro l’herpes zoster sono stati associati a un minor rischio di demenza rispetto al vaccino pneumococcico, ma il vaccino ricombinante è stato collegato a una maggiore riduzione del rischio rispetto al vaccino a virus vivo.

Il motivo per cui il nuovo vaccino può essere associato a una maggiore protezione è una questione aperta.

“Questi sono primi risultati convincenti, che stiamo studiando ulteriormente con ulteriori studi retrospettivi e meccanicistici per far progredire il campo”, ha detto Tony Wood, Chief Scientific Officer di GSK, in un comunicato stampa.

“Ecco perché penso che il livello di prove che stiamo applicando sia molto più robusto”, ha spiegato Geldsetzer.

Geldsetzer ha riferito sulla relazione tra la vaccinazione contro l’herpes zoster e i decessi dovuti alla demenza in Inghilterra e Galles nella sessione AAIC, che ha copresieduto.

Utilizzando certificati di morte da settembre 2004 ad agosto 2022, lo studio ha confrontato la mortalità per demenza tra i nati prima e dopo la soglia di ammissibilità al vaccino contro l’herpes zoster.

La popolazione comprendeva circa 5 milioni di adulti nati tra il settembre 1925 e l’agosto 1941 che erano vivi quando iniziò il programma di vaccinazione contro l’herpes zoster.

In un periodo di follow-up di 9 anni, coloro che erano idonei per il vaccino contro l’herpes zoster avevano il 38% in meno di probabilità di morire di demenza rispetto a coloro che non erano idonei.

Per un successivo articolo di prestampa, che non è stato sottoposto a revisione paritaria, Geldsetzer e i suoi coautori hanno utilizzato le cartelle cliniche elettroniche del Galles.

Hanno scoperto che tra le persone che non avevano precedenti di deterioramento cognitivo al basale, ottenere il vaccino contro l’herpes zoster era associato a un rischio inferiore di 3 punti percentuali di una nuova diagnosi di deterioramento cognitivo lieve nell’arco di 9 anni.

E tra le persone che vivono con demenza al basale, la vaccinazione contro l’herpes zoster è stata associata a un rischio inferiore di 29,5 punti percentuali di morte per demenza. Il vaccino contro l’herpes zoster non era collegato alla morbilità o alla mortalità da nessuna delle altre 10 principali cause di morbilità nelle persone di età pari o superiore a 70 anni in Galles, hanno scoperto gli autori.

Le persone immunizzate in questi studi hanno ricevuto il vaccino contro l’herpes zoster con virus vivo, non il vaccino ricombinante.

Sebbene la ricerca degli scienziati di GSK e Taquet abbia scoperto che il vaccino ricombinante era associato a un minor rischio di demenza rispetto al vecchio vaccino a virus vivo, Geldsetzer ha detto di non esserne certo.

La risposta dipende dal meccanismo con cui i vaccini potrebbero influenzare il rischio di demenza, ha sottolineato.

Se i vaccini contro l’herpes zoster proteggono dalla demenza prevenendo piccole riattivazioni ricorrenti dell’herpes zoster, allora ci si aspetterebbe che il vaccino ricombinante più efficace sia superiore al vaccino a virus vivo, ha spiegato Geldsetzer.

Ma se il beneficio per la salute del cervello è indipendente dall’agente patogeno e deriva dalla risposta del sistema immunitario suscitata dal vaccino, non è chiaro se il virus vivo o la versione ricombinante sarebbero superiori, ha detto.

“Dato che diversi studi non hanno trovato alcuna associazione specifica tra l’herpes zoster e il rischio di demenza, non è chiaro quale sarebbe il meccanismo per qualsiasi effetto protettivo del vaccino zoster contro la demenza”, ha osservato Warren-Gash. “C’è ancora bisogno di prove di alta qualità per rispondere a questa domanda in modo più definitivo”.

Come hanno sottolineato Geldsetzer e Warren-Gash, il motivo per cui i vaccini possono promuovere la salute del cervello non è chiaro.

Riducono il rischio di demenza prevenendo le infezioni? O c’è qualcos’altro nei vaccini per adulti – qualche effetto non correlato alle loro infezioni target – che finisce per proteggere il cervello?

Poiché diversi agenti patogeni sono stati collegati alla malattia di Alzheimer, l’immunità compromessa, piuttosto che infezioni specifiche, può svolgere un ruolo nella malattia di Alzheimer, Svetlana Ukraintseva, Arseniy Yashkin, e i loro colleghi dell’Unità di ricerca sulla biodemografia dell’invecchiamento dell’Istituto di ricerca sulle scienze sociali della Duke University, hanno osservato in un articolo di ricerca di giugno.

Gli autori hanno valutato le associazioni tra le comuni infezioni adulte – fuoco di Sant’Antonio, herpes simplex, polmonite e infezioni fungine ricorrenti – e le vaccinazioni contro l’herpes zoster e la polmonite con i rischi di Alzheimer e altre demenze. Hanno utilizzato un campione pseudorandomizzato dello studio sulla salute e la pensione dell’Università del Michigan, uno studio longitudinale che esamina un campione rappresentativo di 20.000 persone di età pari o superiore a 50 anni negli Stati Uniti.

Ukraintseva e i suoi coautori hanno scoperto che l’herpes zoster, la polmonite e le infezioni fungine diagnosticate dai 65 ai 75 anni erano tutte associate a un rischio significativamente aumentato di malattia di Alzheimer più avanti nella vita, dal 16% al 42%, mentre il vaccino contro l’herpes zoster vivo attenuato e il vaccino pneumococcico (PPSV23) somministrati a quelle stesse età erano associati a un rischio significativamente più basso di malattia di Alzheimer. dal 15% al 21%.

I vaccini possono ringiovanire leggermente il sistema immunitario che invecchia, anche se i vaccini vivi e non vivi potrebbero avere effetti diversi, ha spiegato Ukraintseva. “Dobbiamo anche vedere come questi vaccini influenzano altre cause di morte”, ha aggiunto.

Ad esempio, mentre le infezioni possono aumentare il rischio di demenza, potrebbero anche migliorare la capacità del sistema immunitario di eliminare le cellule tumorali. “I compromessi sono ovunque”, ha detto Ukraintseva.

Uno studio simile, pubblicato l’anno scorso, ha esaminato il rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer negli adulti di età pari o superiore a 65 anni dopo la vaccinazione contro l’herpes zoster, lo pneumococco, il tetano e la difterite con o senza pertosse. Lo studio retrospettivo ha utilizzato i dati Optum.

Per ogni vaccino, dopo 8 anni di follow-up, il rischio di malattia di Alzheimer negli individui che sono stati vaccinati era di circa 3 punti percentuali inferiore rispetto alle persone che non erano state vaccinate.

Le infezioni possono aumentare l’infiammazione cerebrale, causando o esacerbando la neurodegenerazione e, infine, la demenza, hanno scritto gli autori.

Prevenendo o limitando la gravità delle infezioni, i vaccini possono ridurre l’infiammazione cerebrale, minimizzando così il danno neuronale, ha detto l’autore senior Paul Schulz, neurologo presso la McGovern Medical School di UTHealth Houston.

“Quando le persone si infiammano in qualsiasi parte del corpo”, ad esempio, a causa di un’anca rotta, “non sempre tornano al punto in cui erano [cognitivamente]”, ha osservato Schulz.

“È abbastanza ben noto” che il virus varicella-zoster produce neuroinfiammazione, ha detto Nagel. E alla sessione dell’AAIC sull’herpes zoster e la demenza, ha presentato uno studio in vitro che ha scoperto che le cellule infettate dal virus varicella-zoster che si trovano nello strato più esterno dei vasi sanguigni nel cervello contengono peptidi che danno origine e sono visti nelle placche della malattia di Alzheimer, vale a dire l’amiloide-β42 e l’amilina.

Nagel ha sottolineato che la demenza e altre malattie neurodegenerative sono complesse, con la genetica e lo stile di vita dell’ospite che interagiscono con fattori ambientali come i virus.

Nel frattempo, anche se alcune ricerche hanno suggerito che il vaccino contro l’herpes zoster potrebbe almeno ritardare una diagnosi di demenza, la maggior parte delle persone idonee non sta nemmeno ricevendo il vaccino per il suo uso approvato: la protezione contro l’herpes zoster.

Nel 2020, poco meno di un terzo delle persone idonee negli Stati Uniti aveva ricevuto il vaccino contro l’herpes zoster ricombinante, secondo un rapporto del 2022 del Government Accountability Office degli Stati Uniti.

Senza trattamenti più efficaci o misure preventive, si prevede che i casi di Alzheimer aumenteranno con l’invecchiamento della popolazione, spingendo scienziati come Nagel a continuare a studiare come le infezioni o i vaccini contro di esse potrebbero svolgere un ruolo.

“La nostra popolazione che invecchia sta crescendo, ed è davvero preoccupante che 1 persona su 9 sopra i 65 anni abbia l’Alzheimer”, ha detto Nagel. “È davvero fondamentale capire cosa fare per questa malattia”.